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Dislipemias y aterogenesis

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Farmacologia cardiovascular. De la molécula al paciente

GD Elikir // Uso

GD Elikir // Uso racional de fibratos Fenofibrato, bezafibrato y ciprofibrato reducen la concentración de fibrinógeno en un 20%, los complejos trombina-antitrombina y el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1). Sin embargo, estos efectos fibrinolíticos positivos pueden estar contrabalanceados por un posible estado de hipercoagulabilidad que resulta del aumento observado en los niveles de homocisteína con fenofibrato (DAIS, FIELD) y en menor medida con bezafibrato y gemfibrozil. El resultado neto es variable dependiendo del fibrato, pero existe un exceso, pequeño aunque significativo, del riesgo de enfermedad tromboembólica (TVP/EP). El mecanismo de acción que subyace al incremento de los niveles de homocisteína no está bien establecido. Los fibratos no alteran los niveles de las vitaminas determinantes ni afectan la función renal de manera tal que pudiera explicar tales incrementos. A través de los estudios en animales se cree que el efecto es mediado por acción de los PPAR-alfa. Finalmente, estudios experimentales han confirmado que fenofibrato puede limitar la esteatosis hepática asociada con la dieta rica en grasas, la DM2 y la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad y, junto con clofibrato, reducir los niveles de uricemia, probablemente por competición a nivel de la excreción renal. Farmacocinética En la tabla 4 se resumen las principales características farmacocinéticas de los fibratos. Si bien todos los agentes de este grupo tienen propiedades similares, a lo largo de los diferentes apartados, especialmente en el de efectos adversos, se destacan algunas características diferenciales de relevancia clínica que diferencian a cada uno de los miembros de este grupo. Es de notar que debido a que la absorción del fenofibrato resulta incompleta se han desarrollado diferentes formas farmacéuticas a los fines de mejorar esta propiedad. Así, se encuentran disponibles en el mercado diferentes sales y formulaciones de este compuesto (micronizado, ultramicronizado, fenofibrato de colina, ácido fenofíbrico, etc.). De todas maneras, las diferentes dosis (en mg) de cada forma garantizan que las concentraciones plasmáticas obtenidas del principio activo (ácido fenofíbrico) sean prácticamente las mismas: - Fenofibrato de liberación prolongada Tabla 3 Efectos extralipídicos (pleiotrópicos) de los fibratos - Reducción de la expresión de la endotelina 1, potente vasoconstrictor, lo cual determina una mejoría de la función endotelial. - Reducción de la expresión de citoquinas, especialmente de interleuquina 1 e interleuquina 6 (efecto antiinflamatorio). - Reducción de la expresión del fibrinógeno (efecto antitrombótico). - Inhibición de la transcripción de NFkB. - Aumento de la expresión de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) en las células endoteliales y de la bioactividad del óxido nítrico. - Reducción de la esteatosis hepática. - Reducción de la retinopatía diabética. - Aumento de homocisteinemia. EDITORIAL SCIENS 69

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Dislipemias y aterogénesis Tabla 4 Características farmacológicas de los fibratos Sustancia Bezafibrato Ciprofibrato Clofibrato Fenofibrato Gemfibrozil Pro fármacos NO NO SÍ SÍ NO Absorción Completa - Completa Incompleta Completa BD - - - - 98% UPP 95% >95% 95% 90% 95% Metabolismo CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 - CYP3A4 Excreción Orina 50% Orina 55% Orina 97% Orina 60%; Bilis 20% Orina 70% Vida 1/2 (h) 2 80 17 22 1,5 300/350 = fenofibrato micronizado 200 = fenofibrato de colina 180 (ácido fenofíbrico 135) = fenofibrato ultramicronizado 160 = ácido fenofíbrico 105 El tiempo hasta la concentración máxima de los fibratos se alcanza en pocas horas, entre 2 y 6 dependiendo el fármaco. Esto determina que, en caso de combinarlos con estatinas, se recomiende la separación de la ingesta de ambos fármacos para disminuir posibilidad de efectos adversos. La unión a proteínas plasmáticas es elevada y desplazan a los hipoglucemiantes y anticoagulantes del sitio de unión, aumentando su eficacia, por lo que estas combinaciones deber realizarse con precaución. La eliminación requiere de diferentes pasos metabólicos, que involucran la glucuronización y la oxidación microsomal. Estos son sitios de potenciales interacciones que deben ser tenidos en cuenta (ver “Efectos adversos musculares y elevación de CPK”). En pacientes con enfermedad renal se incrementa la vida media plasmática de los fibratos y a medida que el deterioro del filtrado se intensifica, aumenta la exposición y puede existir acumulación. El uso de fibratos en estos casos requiere ajustar la dosis, el intervalo o ambos y en la Tabla 5 se muestra la forma de hacer el ajuste. De todas maneras, estos son agentes que conviene evitarlos en pacientes que estén en etapas avanzadas de su patología (ver “Fibratos en enfermedad renal”) y esto es especialmente relevante en individuos sometidos a diálisis ya que algunos agentes, como el fenofibrato, no dializan. Eficacia normolipemiante El efecto principal de los fibratos es la reducción de las concentraciones de TG y aumento de los niveles de HDLc con un efecto variable sobre los niveles de LDLc que depende del fármaco utilizado, del tipo de dislipemia que presenta el paciente y de los niveles lipídicos al inicio del tratamiento. En términos generales, los fibratos reducen los niveles plasmáticos de TG entre 20 y 50%, incrementan los niveles de HDLc 5- 15% y reducen los niveles de no-HDLc entre 6% y 16%. Respecto de LDLc, en general los fibratos reducen sus niveles entre el 8 y el 20% en aquellos pacientes con niveles bajos TG (

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