Psicofarmacología
Psicofarmacología 22:128, ---- de 2022 como DA y oxitocina, por ejemplo, el apego inseguro infantil, se relaciona con polimorfismos en el gen para el receptor de oxitocina y la depresión unipolar en adultos. La continuidad del apego desde la infancia a la vida adulta puede estar moderada por la presencia del genotipo OXTR (receptor a oxitocina) G/G (guanina) (27). Nivel de neurocircuitos y neurobiología La capacidad de mentalización nos diferencia de otras especies ya que incluye las siguientes habilidades: 1) la capacidad de autoconciencia y consciencia reflexiva, es decir un preguntarse quién soy o qué soy que proviene del procesamiento somatocerebral; 2) el esfuerzo de nuestra especie para trascender la realidad física y 3) la capacidad humana para conformar formas complejas de cooperación, comunicación y relación. Sin embargo estas habilidades, paradójicamente confieren vulnerabilidad a padecer trastornos afectivos por las siguientes razones: A) el surgimiento de la autoconciencia y la conciencia reflexiva como camino a la conducta imitativa como parte de le mentalización, trajo consigo emociones sociales, tales como vergüenza, arrepentimiento y culpa, que comúnmente están implicadas en la depresión, B) el esfuerzo específico de la especie por lograr algo en la vida trae consigo no solo representaciones de un estado ideal, junto con la conciencia de ser incapaz de alcanzar las metas y deseos, lo que lleva a sentimientos de angustia, dolor emocional y, en última instancia, impotencia y / o desesperación, y C) el fuerte énfasis de los seres humanos en la relación, la base del aprendizaje social y la transmisión transgeneracional de cultura y conocimiento, trajo consigo la necesidad de sentirse validado y reconocido por los demás; esto se traduce en la experiencia social de uno mismo como digno de ser amado, cuidado, respetado y admirado, pero también crea un riesgo para los sentimientos de depresión cuando estas necesidades se ven frustradas crónicamente (28). En los trastornos afectivos, se ha observado mal funcionamiento de los circuitos relacionados con la mentalización que incluyen la corteza prefrontal medial (MPFC), amígdala, hipocampo y la parte ventromedial de los ganglios basales. La depresión involucraría fallas para regular afectos negativos, un predominio de la mentalización automática y una posición no reflexiva acerca del sí mismo y los otros (21, 26, 28). Como ocurre con los sistemas de estrés y recompensa, los circuitos neuronales relacionados con la mentalización sufren una importante reorganización funcional y estructural como resultado de sinaptogénesis en la adolescencia temprana, seguida de poda sináptica en la edad adulta temprana; esto probablemente aumenta la eficiencia de estas redes cerebrales. Por eso, en un momento en que los adolescentes se enfrentan a importantes tareas de desarrollo que implican una redefinición de autonomía y relación, necesitando considerables habilidades de mentalización, su capacidad para estos procesos es un gran desafío debido a un desequilibrio entre los circuitos neuronales que sirven para la mentalización y una región límbica funcionalmente menos madura. El surgimiento de la sexualidad durante la adolescencia y adultez joven, junto con nuevas formas de agresión y una mayor presión de grupo, desafían las habilidades de mentalización. Aún más, esto puede explicar la imagen típica de una mayor autoconciencia (y por lo tanto mayor sensibilidad al rechazo) y una creciente comprensión de los costos sociales del fracaso durante aquella etapa y la posibilidad de desorden bipolar. Las dificultades para afrontar estos cambios pueden conducir a hipermentalización y/o la evitación de la mentalización (hipomentalización) como una forma defensiva de pensar acerca de la naturaleza dolorosa de estas experiencias, tanto la hipermentalización como la hipomentalización pueden ser factores etiológicos de deficiencias en los circuitos de recompensa y conducir a la depresión (21, 26). Nivel conductual Las fallas en la mentalización relacionadas con el desorden bipolar congruente con el humor en adolescentes y adultos jóvenes abarcan varios procesos desde el reconocimiento social, la teoría de la mente y la comprensión de situaciones sociales complejas. Resulta aún más importante que estas fallas continuaron en pacientes eutímicos y en aquellos que mostraban recaídas (29). Tanto la severidad como la duración de la depresión comprometen los procesos de mentalización generando un círculo vicioso, una revisión de estudios recientes de depresión subclínica y clínica en adultos encontró que la depresión se encontraba asociada a fallas en la empatía, escasa diferenciación sí mismo-otros y alta sensibilidad a los estados mentales de los otros (21). En síntesis las ideas expresadas en este apartado basado en criterios modernos de diagnóstico (RDoC), evolutivos y del desarrollo hipotetizan que el desorden bipolar, resulta de fallas en la interacción del sistema de estrés, que conduce a desregulaciones de los mecanismos de recompensa particularmente en las áreas de apego y autonomía con las subsiguientes fallas en la mentalización, se genera una cascada negativa que puede conducir a un síndrome caracterizado como trastorno afectivo clínico o subclínico que impide el despliegue de las distintas etapas del desarrollo, desde la infancia a la adultez joven, pasando por el importante período de la adolescencia. Apego y desórdenes afectivos De acuerdo con el grado de capacidad de mentalización y gravedad de la depresión, los componentes deficitarios en la mentalización pueden ser dependientes del contexto, relativas a pérdidas, separaciones o sentimientos de haber fallado a las expectativas depositadas en el sí mismo por los otros y no reflejan fallas globales en la mentalización (28). Por el contrario, los pacientes con depresión pueden mostrarse altamente sensibles a los estados de los otros importantes en su vida y mostrar hipermentalización (excesiva preocupación acerca de los propios estados mentales en uno mismo y en los otros). Por lo tanto, la hipótesis central de la relación entre depresión y las capacidades de mentalización, reflejan la amenaza a la separación, el abandono y el rechazo respecto de las relaciones de apego importantes Como fue mencionado más arriba, estos sentimientos, ingresan en un círculo vicioso en el cual a mayor amenaza de separación, se generan ulteriores fallas en la mentalización y en EDITORIAL SCIENS // 11
Dr. Diego Cohen la capacidad de resiliencia (28), esta situación crónicamente sostenida, refleja algunas cuestiones importantes acerca de la relación de los desórdenes afectivos con lamentalización: 1) el papel central del estrés interpersonal en el inicio y la perpetuación de los trastornos afectivos; 2) la importancia del apego y las relaciones interpersonales como factores importantes en la cronificación de estos; 3) la relación entre depresión y disminución de la resiliencia frente a situaciones de adversidad y 4) la importancia central de las relaciones interpersonales en el tratamiento de la enfermedad bipolar. El papel de las experiencias adversas, en especial el abuso sexual y el maltrato físico como factor de riesgo de depresión, se encuentra documentado e integrado con visiones modernas de la neurociencia del procesamiento del estrés (30-32, 33). Resulta en primer lugar importante considerar (ver más adelante) que algunas de las áreas centrales del procesamiento del estrés coinciden con las estructuras neuroanatómicas que procesan la mentalización. De los múltiples neurotransmisores relacionados con los procesos de respuesta al estrés, el CRF que se libera desde el núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN) marca el comienzo de la respuesta al estrés ya que activa el eje HPA, el principal estímulo para la liberación de CRF es la norepinefrina (NE) liberada desde el locus coeruleus (LC) ubicado a nivel medular, CRF inicia una cascada de activación autonómica, previo relevo en los núcleos de la amígdala (una estructura central para los procesos de mentalización). El hipocampo es la estructura indicada para inhibir la respuesta al estrés vía múltiples conexiones GABA directas indirectas. La neurotransmisión 5-HT también se encuentra involucrada por la conexión del núcleo del rafe (principal fuente de la 5-HT de acción central) hacia el hipocampo. El cortisol liberado por la glándula suprarrenal resulta el regulador final de la liberación de CRF mediante mecanismos de retroalimentación positivo y negativo de acuerdo con la situación de estrés y las demandas del organismo (33). La amígdala se activa durante el estrés mediante neuronas catecolaminérgicas ascendentes originadas en el tronco cerebral y por neuronas de asociación corticales involucradas en el procesamiento del estrés vía conexiones directas e indirectas desde la corteza PF orbital y medial, dos regiones fundamentales también en los procesos de mentalización (31). Tanto el PVN como el LC/NE conectan con el sistema dopaminérgico a nivel mesolímbico cortical que envía proyecciones a la CPFM y al núcleo accumbens. EL sistema mesocortical se encuentra involucrado en funciones cognitivas y anticipatorias y la actividad DA tiene un efecto supresor sobre el sistema de estrés. Mientras que el sistema mesolímbico se encuentra relacionado con el procesamiento de la experiencia de motivación y recompensa. Como fuera mencionado las experiencias aún cortas de separación (desapego y baja conducta maternante) activan el sistema de estrés mediante mayor expresión de algunos de sus mediadores como el CRF en la amígdala y lo núcleos de procesamiento de NE, mientras que se genera una disminución de la actividad inhibitoria GABA que podría limitar la respuesta al estrés, las investigaciones se orientan a un aumento del estrés frente a experiencias de separación mediada por la disminución del tono GABA en las estructuras centrales de procesamiento como la amígdala lo cual contribuye a aumentar la actividad CRF. Las regiones neuronales dañadas por el estrés proveniente de las experiencias adversas tempranas tienen múltiples consecuencias en los procesos de mentalización, por ejemplo, atrofia neuronal por toxicidad de los mediadores del estrés en la región CA3 del hipocampo, disminución de la división y el largo de las dendritas apicales en la misma región, con el consiguiente compromiso de los procesos cognitivos. La experiencia continua de estrés puede conducir a mayores cambios por neurotoxicidad, como la reducción permanente de las neuronas del hipocampo y reducción de la neurogénesis, procesos fisiopatológicos relacionados con depresión. En síntesis, los cambios similares (y por lo tanto posiblemente relacionados) entre los desórdenes afectivos y el estrés son los siguientes: • Incremento de la concentración basal del cortisol. • Sistema HPA no supresor (reducción de la retroalimentación negativa hacia la hipófisis y el hipotálamo), puede ser evaluado por test de dexametasona no supresor. • Respuesta plana de ACTH frente a la administración exógena de CRF. • Incremento de la actividad central de CRF medido como aumento de los niveles de este transmisor en LCR. • Disminución del binding de CRF a receptores en la corteza frontal en las víctimas de suicidio. • Reducción de la sustancia gris en la región subgenual de la PFC. • Reducción del metabolismo de glucosa en la VMPFC y en la región dorsal de la corteza cingulada anterior. • Variaciones estructurales en el hipocampo (hallazgo variable). En consonancia con estas observaciones, Bateman et al., (28) consideran que el apego inseguro media la relación entre las experiencias adversas tempranas y la vulnerabilidad a los desórdenes afectivos en la vida adulta mediante dificultades en la regulación emocional, respuesta al estrés y fallas ejecutivas en la resolución de problemas. Conclusiones A pesar de haber sido descripto hace cientos de años y de haber logrado un control terapéutico farmacológico hace más de 50 años con el advenimiento del litio, el desorden bipolar, no resulta del todo comprendido y su ubicación nosología continúa siendo discutida. Los aportes constantes de Akiskal y los autores europeos, siembran a mi criterio una mayor complejidad a la clasificación y un número normalmente alto de la población padecería alguna forma de BP, más allá de las tasas de la prevalencia oficial, esta situación crea dificultades adicionales tanto para el clínico como para los pacientes que resultan evidentes, por ejemplo, muchos pacientes que presentan trastorno límite de la personalidad, serían incluidos en la categoría de espectro y de temperamento hipertímico de acuerdo con la investigaciones de Akistal et al. y recibirán tra- 12 // EDITORIAL SCIENS
