Dolor 1:1, Marzo
Dolor 1:1, Marzo de 2024 final común de oxidación aeróbica de los combustibles metabólicos. Las enzimas son la piruvato deshidrogenasa que controla la entrada de acetil-CoA a dicho ciclo y la a-cetoglutarato deshidrogenasa que funciona dentro del mismo en un punto donde pueden entrar las cadenas carbonadas de ciertos aminoácidos glucogénicos. Adicionalmente, el pirofosfato de tiamina es cofactor de la transcetolasa y de la trimetil-lisin transaldolasa. La primera es una de las enzimas de cierre de la vía de las pentosas para seguir oxidando glucosa y obtener NADPH reductor obligado en la síntesis de colesterol, ácidos grasos, nucleótidos y neurotransmisores (11). La segunda es necesaria para la síntesis de carnitina sustancia de transporte mitocondrial de ácidos grasos (11,12). Sin tiamina se produce a corto plazo un déficit energético celular y a mediano plazo una falla en la biosíntesis de compuestos fundamentales para el funcionamiento orgánico. Tales falencias que afectan sobre todo a los tejidos nervioso y cardíaco son parte de la fisiopatología del Beriberi, básicamente por carencia alimentaria de la vitamina, y de la encefalopatía de Wernicke y el síndrome de Korsakoff, por carencia inducida por alcoholismo (13,14). La tiamina se encuentra en levaduras y vegetales de todo tipo (de hoja, legumbres, frutos, granos) pues estos la sintetizan, y en carnes y huevos (al ser el ganado alimentado con productos vegetales). Los requerimientos diarios para un adulto sano son 1,25 mg mientras que las dosis empleadas con fines farmacológicas son 100 veces mayores (125 mg). La piridoxina o vitamina B6 a través de su forma activa el fosfato de piridoxal participa como coenzima de varias reacciones del metabolismo de los aminoácidos. Aunque las enzimas más conocidas que la emplean son las transaminasas glutámico-oxalacética (GOT) y glutámico-pirúvica (GPT), también la usan las decarboxilasas que participan de la síntesis de neurotransmisores, como la l-aminoácido aromático decarboxilasa (L-AAD) y la glutamato decarboxilasa (GAD) (figura 3). Así, la piridoxina resulta fundamental para la síntesis de noradrenalina, dopamina, serotonina y GABA (11,15). El déficit de piridoxina carencial o inducido por fármacos como la isoniazida provoca polineuropatías periféricas y disminución del umbral convulsivo (9,16). Esta vitamina al igual que la B1 se encuentra en vegetales de todo tipo y carnes en general; los requerimientos diarios para un adulto oscilan entre 1 y 2 mg y las dosis farmacológicas a emplear son entre 70 y 140 veces mayores (140 mg). La cobalamina o vitamina B12 presenta dos formas químicas para su administración (cianocobalamina para uso oral e hidroxocobalamina, soluble, para aplicación parenteral) y dos coenzimas activas (metil y desoxiadenosilcobalamina). Se trata de una molécula que, además de contener cobalto coordinado, es mucho más compleja, de mayor peso molecular (pm) que los otros miembros del grupo B y presenta un mecanismo de absorción característico que implica al factor intrínseco gástrico (9, 11) y es modificable por fármacos como la metformina. A diferencia de las anteriores, las cobalaminas son sintetizadas exclusivamente por la microbiota así que no tiene fuentes vegetales, es decir sus fuentes son todo tipo de carnes (incluido pescados), vísceras y productos derivados como huevos o lácteos. Sus requerimientos diarios son muy bajos (2,5 mcg o 0,0025 mg) debido a la gran reserva tisular y hepática de esta vitamina, mientras que las dosis farmacológicas son 1000 a 4000 veces mayores (se emplean de 2 a 5 mg de cianocobalamina o 10 mg de hidroxocobalamina). La metilcobalamina es fundamental para las reacciones de transmetilación que involucra a la S-adenosil metionina (SAM). En breve, para la síntesis de colina (componente de los fosfolípidos de membrana y de la mielina, así como del neurotransmisor acetilcolina), el catabolismo de las catecolaminas (noradrenalina. Adrenalina y dopamina) o para la metilación epigenética de bases e histonas en los genes a silenciar, se necesitan dadores de grupos metilo independientes del folato, y tal papel lo cumple la SAM formada a partir de metionina y ATP (figura 4). Una vez que la SAM transfirió el metilo a su aceptor se transforma sucesivamente en S-adenosil homocisteína (SAHC) y homocisteína (11,17). La reconversión de homocisteína en metionina por la enzima metionil sintasa depende de metilcobalamina y metil-tetrahidrofolato Figura 3 Síntesis de neurotransmisores clave Síntesis de neurotransmisores clave donde participan las vitaminas, piridoxina o B6 y cobalamina o B12, Nótese que dicha síntesis forma moléculas clave de la comunicación nerviosa: B6 como fosfato de piridoxal es cofactor de las enzimas l-aminoacido aromático decarboxilasa (L-AAAD), necesaria para la síntesis de catecolaminas (dopamina o DA, noradrenalina o NA, adrenalina o A) y serotonina (5-HT), y glutamato decarboxilasa para síntesis de gamma-hidroxibutirato (GABA). B12 como metilcobalamina a través de la transmetilación forma colina para en un paso posterior transformarse en acetilcolina (ACh). EDITORIAL SCIENS // 7
Héctor Alejandro Serra (metil-THF); por lo tanto, sin B12 es imposible transferir metilos y a la vez, el metil-THF queda atrapado (trampa de folatos) generando indirectamente una carencia de esta vitamina. Esto explica el cuadro de anemia perniciosa por déficit de B12: anemia megaloblástica por falta de coenzimas de folato para la síntesis de ácidos nucleicos y desmielinización del cordón posterior de la médula por falta de transmetilación para la síntesis de mielina (17). Asimismo, como consecuencia de la falla de transmetilación se produce acumulación de homocisteína, existen evidencias que la acumulación de dicha sustancia provoca neurodegeneración (9). La desoxiadenosilcobalamina es la coenzima de la enzima mitocondrial metilmalonil CoA mutasa, enzima que convierte el metilmalonil CoA (producto del propionil CoA el intermediario final de la b-oxidación de ácidos grasos de número impar de átomos de carbono) en succinil CoA (intermediario del ciclo de Krebs) permitiendo su consumo (11). Existen ciertas evidencias que la acumulación de metilmalonato por déficit de B12 interfiere también con la síntesis de mielina (18, 19). Como puede deducirse de lo expuesto, estas vitaminas cumplen un rol importantísimo para el desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso a lo largo de la vida, tal es así que sus cuadros carenciales generan neurodegeneración central o periférica que, a través de fenómenos nociplásticos o neuropáticos, causan dolor crónico. Debido a que al corregir la carencia vitamínica o al adicionar estas al tratamiento de base en caso de neuropatías de otras causas, tanto el dolor como la sintomatología asociada desaparecen o se alivian notablemente se les han atribuido efectos analgésicos. Evidencias experimentales y clínicas del fenómeno analgésico provocado por estas vitaminas Evidencias preclínicas: El planteo experimental empleado para el estudio de estas vitaminas sigue tres líneas o enfoques: el estudio de la neurodegeneración central o periférica ocasionada por procedimientos selectivos (como carencia vitamínica, compresión medular o ganglionar, ligadura del ciático, exposición a drogas neurotóxicas, o génesis de patología neuropática), el estudio de la neuroprotección de cultivos celulares frente a noxas específicas (como exposición a estrés oxidativo o a neurotoxinas), y el estudio de la analgesia en modelos de nocicepción característicos (como choque eléctrico, placa caliente o contorsiones por ácido acético o formalina intraperitoneales). Figura 4 Papel de la metilcobalamina en los ciclos de transmetilación Papel de la metilcobalamina en los ciclos de transmetilación que involucra la síntesis de biomoléculas esenciales para la regeneraciónneuronal; en ellos participa también coenzimas del folato tal como se explica en el texto. SAM, S-adenosilmetionina; SAHC, S-adenosilhomocisteína; THF, tetrahidrofolato. 8 // EDITORIAL SCIENS
