Farmacología antibacteriana. Hector Alejandro Serra, Juan Carlos Fernández, Luciana Roperti Deguisa.

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HA Serra // Antibióticos preparadas como polvo para rehidratar al momento de uso, procedimiento que impide la inactivación espontánea que estos compuestos sufren en medio acuoso. Las verdaderas limitantes moleculares de la PK antibiótica son las proteínas de transporte y las enzimas metabólicas, aunque la lipofilia de las moléculas quimioterápicas es también importante puesto que puede incluirlas en las membranas cerca de las proteínas mencionadas o dejarlas en el medio acuoso. Así, la mayor liposolubilidad determina mejor absorción y difusión tisular, pero a la vez provoca más metabolismo, y, por ende, mayor posibilidad de efectos adversos e interacciones peligrosas. Por el contrario, la menor liposolubilidad reduce la absorción oral (obligando en algunos casos la aplicación parenteral) y el pasaje tisular, pero favorece una mayor excreción renal de droga activa. En la absorción intestinal de antibióticos, en su paso por las barreras hematotisulares y en la entrada al hígado participan los transportadores de la superfamila SoLute Carrier (SLC), PEPT (SLC15), OATP (SLCO), OCT y OAT (SLC22), y las proteínas de extrusión ATP Binding Cassette (ABC), glicoproteína P, P-gp o MDR (ABCB1) y proteínas de resistencia múltiple MRPs (ABCC1-5). Los PEPT son cotransportes protón dependientes que se usan para absorber di o tripéptidos dietarios; los OATP son moléculas de difusión facilitada que se emplean para la absorción/paso general de moléculas entre los medios intra y extracelulares, y los OCT y OAT son cotransportes protón dependientes o intercambiadores por lactato que se usan para mover por el organismo cationes y aniones orgánicos respectivamente. La P-gp y las MRPs usan ATP directamente como fuente energética y tienen como sustratos respectivamente, cationes y aniones orgánicos complejos y/o conjugados; por su ubicación apical devuelven algunos antibióticos hacia la luz intestinal o excluyen estos fármacos del SNC generando importantes limitaciones en la biodisponibilidad y en la PK antiinfecciosa. Para la excreción tubular renal, la salida por el polo biliar o la excreción mamaria de antibióticos se emplean, además de los mencionados, los SLC, URAT (SLC22) intercambiador y MATEs (SLC47) cotransporte, y la ABC, proteína de resistencia del cáncer mamario o BCRP (ABCG2); todos especializados en la secreción/expulsión de variados xenobióticos iónicos. Finalmente, aquellos antibióticos que sufren metabolismo son sustrato de los citocromos P450 (CYPs), principalmente de las familias 2C, 2D y 3A o de algunas proteasas e hidrolasas, y durante la fase II sufren la acción de las glucuronil transferasas (UGT) o de las N-acetil transferasas (NAT). Es importante reconocer que algunos antibióticos son a la vez sustratos e inhibidores de estas proteínas, como el caso de los macrólidos que inhiben al CYP3A4 y a la P-gp. Otros, como las rifamicinas, en cambio resultan importantes inductores de dichas proteínas. Tampoco debe olvidarse que algunos CYP, las UGT y las NAT exhiben polimorfismo en su actividad (generando fenotipos metabolizadores rápidos y lentos que conspiran también contra la efectividad y seguridad del tratamiento prescripto), y que ciertas situaciones patológicas anulan limitaciones farmacocinéticas del antibiótico mejorando notoriamente su utilidad (tal el caso de la meningitis, situación que incrementa el pasaje antibiótico a través de la barrera hematoencefálica). 22

Resistencia: La resistencia es la falta de sensibilidad de un microorganismo al antibiótico aplicado a una concentración dada en un medio de cultivo (in vitro) o bien la tolerancia del germen hacia el antibiótico administrado al enfermo evidenciada como falta de respuesta clínica (in vivo) a una dosis determinada. La resistencia es la forma de defensa del microorganismo y se aprecia únicamente cuando hay exposición al antibiótico y es la que determina el uso exitoso o el fracaso terapéutico del mismo. Clásicamente, se identifican dos tipos de resistencia, natural y adquirida. Un microorganismo es naturalmente resistente si constitutivamente carece de elementos para que actúe el quimioterápico. En cambio, un germen adquiere resistencia si él o sus antecesores expuestos alguna vez a un medio con antibiótico desarrollan mecanismos para neutralizarlo codificados genéticamente. A su vez, se habla de resistencia cruzada si un germen expresa resistencia a moléculas antibióticas de la misma familia, y de resistencia múltiple si la exhibe en simultáneo a antibióticos disímiles. También, este fenómeno puede verificarse en un solo paso o ir estableciéndose poco a poco, en pasos múltiples. Se estima que, en una población bacteriana dada, hay una célula cada 10 millones que es naturalmente resistente a cierto antibiótico. Cuando este se usa contra un patógeno los sensibles son eliminados y los resistentes crecen aprovechando el lugar que dejan los primeros y la mayor disponibilidad de nutrientes; por ello, la resultante final es el fracaso terapéutico. Además, la eliminación de una flora saprófita sensible conduce al desarrollo de gérmenes resistentes no necesariamente dañinos per se, pero capaces de producir manifestaciones de disbacteriosis, como una diarrea. La adquisición de resistencia se debe a la incorporación por las bacterias sensibles de material genético proveniente de bacterias resistentes expuestas al antibiótico, material que codifica específicamente enzimas, proteínas de protección y bombas de extrusión activa. El pasaje de resistencia se produce por conjugación y transducción fágica. En este contexto, el microbioma no patógeno juega un papel destacado pues actúa muchas veces como reservorio y vector de la resistencia en cada ecosistema. a) Medición de la resistencia: La resistencia de un microorganismo a un antibiótico dado se cuantifica mediante el cociente entre su CIM y la de una cepa sensible conocida del mismo germen (control). Existe resistencia si se verifica un valor de 2 o más. El cociente tiene valor como índice de resistencia sólo si se cumplen los siguientes requisitos: ~ El germen nunca se estudia aislado sino en relación con la patología que produce y la situación clínica del paciente. No es lo mismo determinar la resistencia para un paciente con meningitis que para uno con faringitis, o en uno inmunocomprometido que, en uno inmunocompetente, pues pequeños valores del cociente in vitro pueden traducirse, a nivel clínico, en grandes diferencias de resultado terapéutico. ~ El cociente es válido para gérmenes que se desarrollan fuera de las células (crecimiento extracelular) o para aquellos antibióticos que se sabe que 23