Farmacología antibacteriana. Hector Alejandro Serra, Juan Carlos Fernández, Luciana Roperti Deguisa.

Figura 4. Fase

Figura 4. Fase extracelular de la síntesis del peptidoglicano PBP alto pm tipo A ESPACIO PERIPLASMICO Módulo transglicosilasa P P P P ANCLAJE: CARRIER FOSFOLIPIDICO Formación del enlace cruzado explusión de la D-Ser Módulo DD-transpeptidasa Condensación (crecimiento) LISOZIMA ß-LACTAMICOS GLICOPEPTIDOS Remodelación reparación PBP bajo pm DD-carboxipeptidasa siva con múltiples puntos de origen a la vez, llevando consigo ácidos teicoicos (Gram positivos) o lipoproteínas (Gram negativos) hacia su ubicación definitiva. El muropéptido toma la consistencia de un gel rígido hacia afuera (con los enlaces cruzados) y muy móvil y viscoso hacia adentro (pues allí carece de estos enlaces). Las enzimas de síntesis y ensamble forman complejos multiméricos que sintetizan y exportan los filamentos ya armados, sin necesidad de la no dilucidada translocación del carrier. El nuevo muropéptido va madurando apenas surge y acompaña al crecimiento y forma bacteriana sustituyendo muy rápido a las porciones viejas que se desprenden por acción de mureína hidrolasas. La localización topológica del peptidoglicano naciente indica la existencia de dos sistemas de síntesis individuales, uno para la elongación - engrosamiento de la pared y la división y otro para la formación del tabique. Varias PBPs asociadas al peptidoglicano, algunas del operón mra, participan en estos dos sistemas biosintéticos: Las PBP2 (nomenclatura de E. coli) pertenecientes al tipo B de alto pm son transpeptidasas con un módulo morfogenético, por ello intervienen en el grado de crecimiento y espesor que adopta la pared; para su efecto actúan en concordancia con otras proteínas como RodA. Las PBP3 son también de este grupo, pero participan en la producción del septum de división celular. Las PBP3 actúan junto a otras proteínas del operón mra como FtsZ (símil tubulina) y FtzW (GTPasa), para formar el anillo de constricción que separa los citoplasmas de las bacterias hijas, y con la mureína hidrolasa y otras autolisinas, para separar ambos peptidoglicanos del tabique (figura 6). 49

Figura 5. Los distintos tipos de PBPs, características y ubicación (se usa la nomenclatura de E. coli). Las PBPs de alto pm de clase A, son bifuncionales, presentan el módulo transglicosilasa que no liga penicilina (denominado n-BP) y el módulo DD-transpeptidasa que liga penicilina (denominado BP y que tienen serina en su centro activo); son fundamentales para la síntesis de novo del muropéptido. Las de alto pm de clase B, son también bifuncionales, tienen un módulo n-BP con actividad morfogenética y otro DD- transpeptidasa; resultan clave para la conservación de la forma bacteriana y la separación del septum durante la división. Las de bajo pm de clase A, B y C son monofuncionales y presentan solamente un módulo BP con actividad peptidasa (DD-carboxipeptidasa y DD- endopeptidasa); son necesarias para limitar la extensión y grosor de la pared. Finalmente, las PBP que no son enzimas, PBP de alto pm de tipo C, participan en la regulación de resistencia pues son en realidad, receptores transductores. Porción transmembranar Centro activo serina o CS (sitio de unión a los ß-lactámicos) Módulo transpeptidasa (sensible a la penicilina o BP) de tipo A: PBP 1a y 1b PBPs de alto pm bifuncionales: Otras proteínas asociadas Mureína hidrolasa de tipo B: PBP 2 y 3 Módulo Módulo transglicosilasa morfogenético (insensible a la (n-PB) penicilina o n-PB) CITOSOL CS Módulo transpeptidasa (BP) de tipo C: BlaR Módulo transductor (tandem quinasafasfatasa) Módulo receptor Unión al (BP) antibiótico PBPs de bajo pm monofuncionales: de tipo A, B y C: PBP 4 a 7 CS Módulo carboxi/ endopepetidasa (BP) Un conjunto de antibióticos y la lisozima actúan sobre el muropéptido según se muestra en las figuras 2 a 4 (flechas rojas). Debido a que el muropéptido es vital para los gérmenes, estas moléculas son bactericidas: ~ Los antibióticos ß-lactámicos resulta el grupo mejor conceptuados y prescriptos a nivel mundial. Estos interfieren con aquellas PBPs que producen o hidrolizan enlaces peptídicos (módulos BP) y que por ello participan en la maduración - remodelación de la mureína y en la división bacteriana. ~ Los antibióticos glicopéptidos son muy útiles para el tratamiento de infecciones por gérmenes Gram positivos resistentes al grupo anterior. No son de manejo fácil, por lo que su uso queda restringido a infecciones hospitalarias. Los glicopéptidos, son afines al dipéptido final D-alanil-D-alanina del poli …NAM-pentapéptido… impidiendo la transferencia de los intermediarios lipídicos II a la mureína y la formación de enlaces cruzados con la consecuente interferencia en el crecimiento y maduración de la pared. ~ El resto de los antibióticos tienen escaso valor hoy día, la fosfomicina es un análogo del fosfoenolpiruvato y por lo tanto, inhibe la síntesis del UDP-NAM; la bacitra-