Capítulo 1 Generalidades.....................................................................................................................................................9
Capítulo 2 Antibióticos que actúan sobre la pared bacteriana:
Beta-lactámicos, glicopéptidos y otros.............................................................................................................................47
Capítulo 3 Antibióticos que actúan sobre membranas: Daptomicina,
polimixinas y gramicidinas....................................................................................................................................................97
Figura 6. Papel de las
Figura 6. Papel de las distintas PBPs durante el ciclo de vida bacteriano PBP 1 PBP 4 a 7 PBP 2, RodA CRECIMIENTO Y REMODELACION DE LA PARED PBP 3, FtsW, FtsZ PBP 1 RESISTENCIA ATB BlaR Blal Transcripción del operón bla Mureína hidrolasa DIVISION CELULAR Y FORMA BACTERIANA cina (sólo comercializada en presentaciones dérmicas) impide el reúso del undecaprenil-PP como carrier, ya que inhibe la hidrólisis del fosfodiester, y la cicloserina (antibiótico de segunda línea para el tratamiento de la tuberculosis, sólo de uso hospitalario) inhibe alguna de las ligasas partícipes en la síntesis del UDP-NAM-pentapéptido. ~ La lisozima (enzima descripta por Fleming y presente en varias secreciones de nuestro organismo) es una glucán hidrolasa capaz de degradar los enlaces ß (1-4) entre NAM y NAG, pero no aquellos entre NAG y NAM. Por lo tanto, es muy activa contra gérmenes Gram positivos, pues tienen expuesto directamente su peptidoglicano (recordar que los Gram negativos presentan primero una membrana externa). La lisozima forma parte de algunos preparados inmunoestimulantes y vacunas para la vía aérea superior. ~ Finalmente, se deben mencionar a la clase I tipo B de bacteriocinas, los lantibióticos (mersacidina), que son polipéptidos termoestables producidos por lactobacilos y otros gérmenes Gram positivos. Los lantibióticos inhiben la transglicosilación y crecimiento del muropéptido en forma diferente a los antibióticos comentados, a la vez que alteran la permeabilidad de la membrana plasmática subyacente de mu- 51
chos patógenos. Son péptidos globulares de 20 o más aminoácidos sintetizados en ribosomas y luego modificados, es decir que están codificados por el genoma bacteriano. Justamente una de tales modificaciones postraduccionales genera lantioninas, la estructura química que da el nombre a la serie. Los lantabióticos se emplean en la industria alimentaria como conservantes. Antibióticos ß-lactámicos: Los antibióticos ß-lactámicos constituyen el grupo antibiótico de mayor relevancia tanto por su probada eficacia bactericida como por su escasa toxicidad. Son antibióticos de difundido uso con elevado índice de seguridad. La constante investigación y desarrollo ha llevado a la obtención de nuevos derivados ß-lactámicos con mejor farmacocinética y espectro, pero conservando la seguridad, al punto de constituir el grupo más comercializado en nuestro país. Esto conlleva inconvenientes asociados, como el abuso prescriptivo, y el crecimiento, cada vez mayor, de la resistencia a estos fármacos. Se denomina núcleo ß-lactámico a la estructura química cíclica conformada por un enlace amida interno o lactama que cierra un anillo de cuatro miembros (figura 7). La unión ß- lactámica es la parte reactiva de la molécula, indispensable para ejercer su acción antibiótica. Pero también, es la parte responsable de la resistencia bacteriana, debido a que este enlace es atacado y destruido por las enzimas ß-lactamasas, obteniéndose compuestos inactivos. El primer miembro del grupo (y primer antibiótico en ser introducido en la clínica) fue la penicilina G, descubierta por casualidad por Fleming en 1928, al notar que el desarrollo de un hongo contaminante, el Penicilium notatum, causaba inhibición en un cultivo bacteriano de S aureus. Debido al éxito alcanzado luego de su introducción clínica por Florey, Chain y Abrahams en 1941, se buscó la forma de obtener nuevos derivados y mejorar su producción. Cultivando el hongo en medios suplementados fue posible obtener la penicilina V que, a diferencia de la G, es activa por vía oral. Sin embargo, el gran avance productivo se produjo con la introducción de cultivos de P chrysogenum; hongo productor de una amidasa que ataca la penicilina G y libera en el medio de fermentación el núcleo precursor, ácido 6-aminopenicilánico, que luego puede ser sustituido en forma adecuada para dar derivados semisintéticos. Las cefalosporinas fueron aisladas del Cephasloporum acremonium, hongo aislado en la costa de Cerdeña por Brotzú en 1948; el extracto fúngico contenía tres sustancias: las cefalosporinas C, N y P, de las cuales sólo la C era un ß-lactámico. A diferencia de la penicilina G, la cefalosporina C no exhibía tanta actividad, por lo que pronto fue reemplazada por derivados semisintéticos, obtenidos a partir de su núcleo precursor, el ácido 7-aminocefalosporánico. Este hecho permitió la introducción clínica de sucesivas generaciones de cefalosporinas. Posteriormente, se incorporaron nuevos compuestos, los carbapenemos semisintéticos derivados de la tienamicina producida por Streptomyces cattleya; el aztreonam aislado de Chromobacterium violaceum, y los varios inhibidores de las ß-lactamasas. Todos los antibióticos ß-lactámicos son ácidos orgánicos de pm entre 350 y 500, con un pKa entre 2 y 4 por lo que pH fisiológico están en forma aniónica. Para su admi-
