Farmacología Antibacteriana II. Juan Albano, Francisco Gabriel Bagnato, Juan Carlos Fernández, M Luciana Roperti Deguisay Héctor Alejandro Serra

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HA Serra // Antibióticos durante varios días después de finalizado el tratamiento. La tabla 3 muestra algunos rasgos farmacocinéticos de los aminoglucósidos sistémicos disponibles en Argentina. Situaciones farmacocinéticas particulares: ~ En la insuficiencia renal la t de eliminación se prolonga alcanzando valores de 24- 48 horas. Se ve una correlación lineal entre la creatininemia y la concentración plasmática del aminoglucósido, por lo que el ajuste de dosis se hará siguiendo la misma. ~ A lo largo de la vida se observan cambios del Vd y del filtrado glomerular. El recién nacido posee un mayor Vd (0,5 L/kg), una menor concentración plasmática y un aumento de la t de eliminación. Después de los 5 años, los valores farmacocinéticos se ajustan progresivamente hasta los valores del adulto. Por eso entre los 6 meses y los 5 años, las dosis a utilizar son mayores y los intervalos entre las mismas más prolongados. En neonatos, cuya barrera hematoencefálica es inmadura, pueden obtenerse concentraciones útiles en líquido cefalorraquídeo. Los adultos mayores de 60 años van sufriendo una progresiva disminución de la masa muscular y del volumen del líquido extracelular, por lo cual se modifican las cifras de creatinina y, por consiguiente, deben adaptarse las dosis del aminoglucósido. ~ En los últimos meses del embarazo y en el postparto aumentan tanto el Vd como el clearance renal, por lo que la t de eliminación es menor. Los aminoglucósidos atraviesan la placenta; administrados en el último trimestre del embarazo puede acumularse en el líquido amniótico y espacio extracelular fetal, pudiendo ser embriotóxicos (ver luego). ~ En los pacientes obesos la dosis de aminoglucósidos se calcula de acuerdo al peso ideal, porque no se distribuyen en el tejido graso. Para estimar las variables farmacocinéticas en pacientes obesos, especialmente el Vd, se debe calcular el peso corporal ideal corregido por el sobrepeso. ~ El Vd de los aminoglucósidos se relaciona directamente con volumen de líquido extracelular (un 20% del peso corporal ideal del adulto o un 50% del de los lactantes); esto es fundamental para estimar las dosis de cada paciente en particular. Por ello se debe considerar también cuando se encuentre aumentado (asistencia ventilatoria mecánica con presión positiva, ascitis, edemas) o disminuido (deshidratación). Efectos adversos Mientras que la eficacia terapéutica es concentración dependiente, la toxicidad de los aminoglucósidos es concentración y tiempo de exposición dependientes. Si los tratamientos superan los 5 días el riesgo de toxicidad es mayor y por ello, es recomendable monitorear las concentraciones plasmáticas del aminoglucósido usado y la función de los órganos blanco de su toxicidad (ver monitoreo de las concentraciones séricas). Renales: La nefrotoxicidad se observa con una frecuencia del 13 al 17% de los pacientes tratados. El riesgo aumenta progresivamente a partir del séptimo día de tratamiento y la administración fraccionada resulta más nefrotóxica que una aplicación única diaria (ver luego). La nefrotoxicidad parece ser mayor con el uso de gentamicina o amikacina que con tobramicina o netilmicina; sin embargo, la más nefrotóxica es la neomicina (y por eso no se usa por vía parenteral). Ciertos factores como edad avanzada, género femenino, insuficiencia he-

Tabla 3. Propiedades farmacocinéticas de los aminoglucósidos de uso sistémico. Droga Vía de administración Bd (%) Tmax (h) C p * (mg/L) Cv (mg/L) Vd (L/kg) Unión proteica (%) t ß (h) Droga activa en orina (%) Amikacina IV IM --- 100 fi 0,75 20-30 < 5 0,2 5 2-2,5 80-95 Estreptomicina IM 90-100 1-1,5 20-30 < 5 0,3 35 2,5 50-70 Gentamicina IV IM --- 95-100 fi 0,5-1 6-10 0,5-2 0,25 10 2-3 80-90 ~ Referencias: fi, fin de la infusión; Cp, concentración pico; Cv, concentración valle. *Para esquemas tradicionales de dosis repetidas diarias; para esquemas de dosis únicas la Cmax alcanzada puede duplicar/triplicar la Cp mostrada. pática o renal previas, depleción de volumen, hipotensión arterial y shock, administración concomitante de otros fármacos nefrotóxicos (vancomicina, ciclosporina o anfotericina B), aumentan el riesgo. La nefrotoxicidad se manifiesta por disminución de la capacidad de concentración de la orina, proteinuria, cilindruria, reducción del filtrado glomerular, aumento de creatininemia, hipokalemia, hipocalcemia e hipofosfatemia. Su manifestación más temprana es la enzimuria por pérdida del ribete en cepillo y es habitualmente reversible al suspender el tratamiento. Estas drogas se acumulan en la corteza renal afectando las células del tubo contorneado proximal y del glomérulo. Luego de filtrar, las moléculas se fijan por enlaces iónicos al glicocálix de las células afectadas. La cantidad de cargas negativas disponibles y su neutralización por otros cationes limita la cantidad de aminoglucósidos ligados. Una vez fijos, ingresan por endocitosis y, progresivamente, se concentran en los lisosomas inhibiendo a las fosfolipasas y transformándolos en cuerpos lamelares o amiloideos y continúan acumulando aminoglucósidos hasta que se rompen. Los contenidos lisosomales liberados activan caspasas y quelan Fe3+ de las ferrosulfoproteínas mitocondriales conduciendo a la apoptosis. Si el depósito se acentúa o es muy grande de entrada, se produce una extensa fosfolipoidosis y las células renales mueren por necrosis. Oído interno: la afectación es bilateral, toma ambas ramas del VIII par y es dosis dependiente. El riesgo y la gravedad de la lesión son mayores en los tratamientos prolongados, repetidos o si las concentraciones plasmáticas son elevadas en forma sostenida. La afección coclear tiene una frecuencia del 3-14%. Se caracteriza por la pérdida de, por lo menos, 10 dB en la capacidad auditiva de las frecuencias altas (12 kHz o más), aparición de tinnitus y/o sensación de obstrucción en el conducto auditivo. Su riesgo de aparición es mayor 23