Farmacología Antibacteriana II. Juan Albano, Francisco Gabriel Bagnato, Juan Carlos Fernández, M Luciana Roperti Deguisay Héctor Alejandro Serra

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HA Serra // Antibióticos Tabla 4. Estrategias para minimizar la toxicidad de los aminoglucósidos. Seleccionar el aminoglucósido menos tóxico, cuando sea posible. o Ranking nefrotóxico: tobramicina ≤ amikacina < gentamicina < estreptomicina. o Ranking ototóxico: tobramicina = amikacina ≤ gentamicina < estreptomicina Corregir la hipokalemia y la hipomagnesemia previamente a la administración del aminoglucósido. Evitar el uso de estos antibióticos en pacientes con disminución del volumen intravascular. Limitar la duración del tratamiento con aminoglucósidos a 7 - 10 días. Minimizar el uso concomitante de otros fármacos nefro u ototóxicos. Utilizar un régimen consolidado (dosis única diaria) cuando sea posible. Monitorear cuanto antes los niveles plasmáticos - Evaluar de entrada la función renal, auditiva y vestibular y su evolución. en tratamientos que duran más de 7 días. El compromiso coclear en general se presenta una vez suspendida la administración. El 50% de los pacientes tratados se recuperan entre la primera semana y los seis meses de suspendida la administración de estos fármacos. Los más peligrosos son la neomicina, la dihidroestreptomicina y la kanamicina, y en menor medida el resto. La afección vestibular suele ser irreversible; su frecuencia es menor del 5% y se manifiesta como un síndrome laberíntico con nistagmus, vértigo, náuseas y vómitos. Su riesgo es mayor con tratamientos superiores a 4 días. Los aminoglucósidos que más afectan la función vestibular son la neomicina, la estreptomicina y en menor medida la gentamicina y la tobramicina. La ototoxicidad, como fenómeno global, es acumulativa y cruzada; en tratamientos reiterados, aún con distintos aminoglucósidos, las manifestaciones pueden aparecer antes. Son factores de riesgo: pacientes añosos; tratamiento con diuréticos de asa luego del tratamiento con aminoglucósidos, sobre todo ácido etacrínico (no disponible en Argentina); falla renal o hepática previas; hipovolemia, o septicemia. Existen predisposiciones genéticas hacia ototoxicidad por aminoglucósidos (individuos árabes, israelíes o chinos con la mutación puntual, A por G en posición 1555, del gen que codifica el rRNA mitocondrial 16S, o individuos itálicos asociada al gen ∆T961Cn). La ototoxicidad se produce por acumulación de aminoglucósidos en tejidos y fluidos del oído interno concentrándose porque su ingreso, a través de un mecanismo saturable, es rápido (1 - 2 horas) mientras que su egreso es lento (10 - 12 horas). La administración de varias dosis al día provoca gran acumulación, mientras que la de una única diaria ocasiona una acumulación sustancialmente menor; esto se explica porque las concentraciones plasmáticas logradas con la posología dividida no alcanzan a saturar el ingreso y, además, el intervalo interdosis es escaso para dar lugar a una salida apropiada del aminoglucósido desde el oído. Antes de inducir cambios anatomopatológicos, los aminoglucósidos impiden la génesis del po-

tencial microfónico de frecuencias altas por su unión electrostática a las membranas de las células ciliadas, en los mismos sitios donde interactúa el Ca 2+ . Este fenómeno, inicialmente reversible, es potenciado por cambios en la composición iónica de los fluidos del oído interno. Los diuréticos de asa, que inhiben el transportador NKCC1 (SLC12A2) en la estría vascular del órgano de Corti y cambian la composición iónica de la perilinfa, aumentan la ototoxicidad. Una vez producido el daño, los hallazgos anatomopatológicos muestran una pérdida progresiva de las estereocilias y de los quinocilios, seguida de destrucción de las células ciliadas; las que más se afectan son las del sector externo de la cóclea, pero, a medida que el tratamiento se prolonga, también se afectan las del sector interno y las neuronas ganglionares espirales. Los mecanismos de ototoxicidad son dos, a saber: • Mecanismo agudo, se produce por activación de los receptores NMDA. Normalmente, el glutamato liberado desde las células ciliadas del órgano de Corti activa las neuronas ganglionares espirales a través de receptores NMDA. Los aminoglucósidos (en especial estreptomicina, neomicina y kanamicina) actuarían como coactivadores NMDA sobre el sitio poliaminas produciendo excitotoxicidad mediante la entrada masiva de Ca 2+ . En estudios animales se ha observado que el tratamiento conjunto con antagonistas del receptor NMDA (dizolcipina o ifenprodil) previene el daño tóxico. Pero al parecer, la activación NMDA por aminoglucósidos no parece dañina per se, por lo que se especula que esta activación induciría la liberación de NO u otro radical tóxico desde las células ganglionares espirales que afecta las células ciliadas. Dado que las neuronas ganglionares también liberan factores tróficos (FGF ácido y PDGF) que atenúan los posibles daños, se especula que los aminoglucósidos podrían también interferir con la actividad de estos factores, y de ese modo contribuir al daño celular. • Mecanismo crónico, se produce por un mecanismo similar al renal, con endocitosis, inhibición lisosomal, formación de cuerpos lamelares y fosfolipoidosis (anomalías lisosomales). Secundariamente, se modifica el metabolismo mitocondrial y la síntesis de poliaminas con más formación de radicales libres que termina en necrosis celular ~ Músculo esquelético: El bloqueo neuromuscular es poco frecuente pero grave y se relaciona con la Cmax; por ello, las causas más comunes son la administración rápida por vía IV o el uso de soluciones altamente concentradas para irrigar las cavidades pleural o peritoneal, por la creencia que estos antibióticos no se absorben a través de las serosas. Los mecanismos implicados serían la inhibición de la liberación de acetilcolina por disminuir la entrada de Ca 2+ (los aminoglucósidos se comportan como el Mg 2+ ) y el bloqueo de los receptores nicotínicos postsinápticos. El bloqueo neuromuscular no se antagoniza con anticolinesterásicos y se potencia si se usan concomitantemente curares o si el paciente sufre miastenia gravis. La administración de Ca 2+ revierte el efecto, pero no debe usarse por ser de corta duración; por ello es posible que el paciente necesite de asistencia ventilatoria mecánica hasta que el organismo depure el aminoglucósido. El bloqueo neuromuscular es mayor con neomicina (pero el riesgo es mínimo pues no se emplea por vía parenteral) y estreptomicina, es intermedio con gentamicina y tobramicina, es menor con kanamicina y 25