Farmacología Antibacteriana II. Juan Albano, Francisco Gabriel Bagnato, Juan Carlos Fernández, M Luciana Roperti Deguisay Héctor Alejandro Serra

Macrólidos

Macrólidos Luciana Roperti Deguisa, Juan C. Fernández, Héctor A. Serra Antibióticos que actúan sobre la síntesis proteica Los macrólidos son antibióticos de amplio espectro, bacteriostáticos o bactericidas, útiles para el tratamiento de infecciones por gérmenes intracelulares. Presentan un anillo lactónico macrocíclico con azúcares o aminoazúcares unidos. El primer macrólido aislado fue la eritromicina obtenida hacia 1950 de Saccharopolyspora erythraea, un actinomiceto del suelo. Pronto fueron aislados más miembros naturales, oleandomicina, espiramicina, josamicina y diacetilmidecamicina, de escaso valor terapéutico. La eritromicina siempre fue considerada un antibiótico de segunda elección para reemplazar a las bencilpenicilinas en caso de hipersensibilidad. Sin embargo, fue punto de partida de nuevos derivados semisintéticos: claritromicina, azitromicina, roxitromicina y diritromicina, que empezaron a ser utilizados a partir de 1990 con gran éxito (especialmente los dos primeros). Estos macrólidos se caracterizan por presentar propiedades farmacocinéticas diferenciales y un mejor espectro que incluye micobacterias atípicas. Los cetólidos, telitromicina y otros, fueron derivados desglicosilados desarrollados para evitar la resistencia observada en cocos Gram positivos; sin embargo, la aparición de hepatotoxicidad ha determinado su retiro del mercado. Los macrólidos son bases débiles y poco solubles en agua. De acuerdo con el número de átomos que presenta el anillo lactónico se dividen en tres grupos (con un asterisco se señalan los macrólidos que no se comercializan en nuestro país): - Macrólidos 14: Eritromicina, oleandomicina*, claritromicina, roxitromicina, diritromicina*. - Macrólidos 15 o azálidos: Azitromicina. - Macrólidos 16: Espiramicina, josamicina*, diacetilmidecamicina*, rokitamicina*. Farmacodinamia Mecanismo de acción: Los macrólidos son captados por los microorganismos median- 41

HA Serra // Antibióticos te un mecanismo facilitado. Las bacterias Gram positivas concentran 100 veces más estos fármacos que las bacterias Gram negativas. Por esto, se supone que la falta de efecto sobre muchas especies Gram negativas es debida a una mala permeabilidad. A pH alcalino la captación bacteriana es mayor pues también lo es la fracción no ionizada de estos compuestos. Una vez en el interior acceden a la subunidad mayor ribosomal, independientemente si está libre o ensamblada y se unen reversiblemente cerca del sitio P con estequiometría 1:1. Debido a la gran afinidad que presentan, la disociación desde los ribosomas es lenta. Se han descripto cuatro interacciones de importancia entre los macrólidos 14 y 15 y los componentes de la subunidad 50S (figura 10): con la adenina 2058 y la guanina 2611 del dominio V, ubicadas en el acceso al túnel peptídico; con la adenina 752 del dominio II, y con la proteína L22, ubicadas en el interior del túnel. La adenina 2058 resulta fundamental en la interacción de los macrólidos y otros antibióticos que actúan sobre la subunidad mayor (cloranfenicol, lincosamidas, oxazolidinonas, estreptograminas), ya que su mutación o modificación química genera resistencia cruzada a todos ellos. Los macrólidos 16 interactúan además con la proteína L27 y las bases del centro peptidil transferasa (principalmente adenina 2451). La interacción macrólido - ribosoma produce: - Inhibición del crecimiento de la cadena polipeptídica naciente por bloqueo del túnel. Los macrólidos 16 inhiben también la actividad peptidil transferasa. - Separación de los peptidil-tRNA de los ribosomas. Estos antibióticos permiten la síntesis de pequeños péptidos que se acumulan como peptidil-tRNAs. Tal acumulación termina por agotar la cantidad de tRNA libres frenando la síntesis proteica, hecho que resulta tóxico para la bacteria. - Alteración del ensamblaje de las subunidades mayores no armadas. Sin embargo, los macrólidos no desarman subunidades 50S ya formadas o los ribosomas funcionantes. Los macrólidos NO bloquean la translocación y se unen con menos afinidad a los ribosomas eucariotes. Acción antibacteriana y espectro: Los macrólidos son antibióticos de amplio espectro, bacteriostáticos, aunque algunas moléculas son, para ciertos microorganismos, bactericidas. La CBM de los macrólidos suele ser 2 a 4 veces la CIM y debe mantenerse por lo menos durante el 40% del intervalo interdosis pues son antibióticos tiempo- dependientes. Su espectro incluye: Bacterias Gram positivas aerobias sensibles a la penicilina: Los estreptococos son susceptibles a los macrólidos. Los estafilococos suelen ser moderadamente resistentes a la eritromicina, pero no a los nuevos macrólidos. Otras son, en general, susceptibles a los macrólidos, incluyendo L monocytogenes, que es moderadamente susceptible a penicilina G. La eritromicina, pero no los nuevos macrólidos, tiene poca actividad in vitro contra H influenzae y N meningitidis. Otras bacterias Gram negativas aerobias: N gonorrhoeae, C jejuni, Pasteurella multocida y B pertussis son susceptibles in vivo con dosis usuales. Los gonococos pueden hacerse fácilmente resistentes a la eritromicina, pero no a otros macrólidos, pues las concentraciones tisulares persistentes determinan su destrucción.