Farmacología Antibacteriana II. Juan Albano, Francisco Gabriel Bagnato, Juan Carlos Fernández, M Luciana Roperti Deguisay Héctor Alejandro Serra

Figura 10. Sitio y

Figura 10. Sitio y mecanismo de acción de los macrólidos. TAPONAMIENTO DEL TUNEL, DESALOJO DE PEPTIDIL-tRNAs Y RIBOSOMA ATASCADO Los macrólidos seunen a la subunidad mayor rRNA 5S rRNA 23S aa aa aa aa Dominio V Sitio P Sitio A PT Dominio I A2058 A752 Túnel L22 LOS PEPTIDOS NACIENTES CRECEN HASTA EL TAPON LUEGO SON RECHAZADOS TUNEL TAPADO Los macrólidos se unen a las A2058 y G2611 (entrada al tú nel del péptido naciente) y a A752 más proteína L22 (q ue form an el ducto);los macrólidos más grandes -m 16- también se unen a la peptidil transferasa-P T- o A2451 y otra s proteínas. La unión se establecea travésde sus azúcares, cladinosa y desosamina, y el plano del macrociclo M catarrhalis, B burgdorferi, L pneumophila y H pylori son susceptibles a los nuevos macrólidos. Los macrólidos en general no actúan sobre las enterobacterias. Micobacterias: M scrofulaceum y M kansasii son susceptibles. La claritromicina y, en menor grado la azitromicina, son mucho más activas contra microbacterias oportunistas (M avium complex) que la eritromicina. Otras micobacterias atípicas y el M tuberculosis son muy poco sensibles. La claritromicina tiene actividad satisfactoria contra M leprae. Otros microorganismos: M pneumoniae y C trachomatis son muy susceptibles. La espiramicina y los nuevos macrólidos son activos contra el Toxoplasma gondii, Cryptosporidium y algunas especies de Plasmodium. Estos antibióticos, especialmente los nuevos, exhiben efecto postantibiótico marcado que, para determinados cuadros infecciosos tiene relevancia clínica pues tornan al macrólido bactericida. La duración de tal efecto es de 6 horas o más. Los mecanismos responsables son PK y PD. Lo PK se debe a la concentración que alcance el fármaco en el lugar de la infección y su acumulación intracelular (intralisosomal) de droga. Lo PD si bien depende del tamaño del inóculo bacteriano generador de la enfermedad y de la fase de crecimiento en que se encuentren los microorganismos expuestos, debe su efectividad a la lenta disociación ribosomal y salida del macrólido desde el microorganismo (esta, tres veces más lenta aún). 43

HA Serra // Antibióticos Acciones sobre el huésped: La eritromicina y otros macrólidos 14 pueden aumentar la motilidad gastrointestinal y acelerar el vaciado gástrico (efecto proquinético) y pueden incrementar el intervalo QT corregido (QTc) del ECG. Los nuevos macrólidos presentan efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores por su acumulación intralisosomal (acción lisosomotropa) que pueden ser útiles en el asma bronquial y la EPOC. Resistencia La resistencia a los macrólidos, como la de los demás antibióticos, se observa ante exposición reiterada y uso abusivo. Sólo un año después de introducida se observaron los primeros casos de resistencia a la eritromicina. Con la introducción de los nuevos macrólidos, el problema se acentuó notablemente. La resistencia es, generalmente, cruzada entre los distintos macrólidos y las lincosamidas ya que los sitios de unión ribosomal son los mismos. Los mecanismos de resistencia se deben a: • Enzimas metilantes del rRNA 23S (erm, erythromycin ribosome methylation): Este es el mecanismo más importante provocado por una metilación postranscripcional sobre la adenina 2058 del rRNA 23S. La reacción es catalizada por metil transferasas y genera N6- dimetiladenina que pierde la capacidad de interactuar con el macrólido. Como la A2058 participa también en la unión ribosomal de las lincosamidas y las estreptograminas B, las metil transferasas y sus genes codificantes, erm, determinan un fenotipo de multirresistencia MLSB que afecta a estos tres grupos de antibióticos. Los erm han sido identificados en más de 30 especies bacterianas y están contenidos tanto en cromosomas como en plásmidos (por lo que la resistencia exhibe expansión rápida), usualmente asociados a genes tet de resistencia a tetraciclinas. La resistencia erm es inducible, la regulación la realizan los propios macrólidos mediante atenuación de la traducción. En la actualidad, puede verse resistencia erm constitutiva en algunos lugares del planeta. • Mecanismos de extrusión activa: Se ha descripto la expresión de transportadores MFS que extruyen macrólidos. Este fenotipo, codificado por plásmidos, es de reciente aparición en cocos Gram positivos y confiere resistencia sólo a macrólidos. • Otros mecanismos: Se ha observado que la resistencia a los macrólidos en algunas micobacterias atípicas y en el H pylori está relacionada con la mutación G → A2058 que tiene el mismo efecto que la metilación. Otras mutaciones que reducen la afinidad de los macrólidos por el ribosoma se observan en las adeninas 2142, 2143 y 2611 (estas generan también resistencia a las lincosamidas) y en la proteína L22. La falta de permeabilidad como mecanismo de resistencia a la eritromicina, ha sido demostrada en cepas de S epidermidis. En E coli y otras bacterias Gram negativas se ha observado la presencia de plásmidos que codifican enzimas inactivantes de macrólidos como fosfotransferasas e hidrolasas. Farmacocinética Todos los macrólidos administrados por vía oral se absorben incompletamente en duodeno y yeyuno. En general, aun los de mejor biodisponibilidad no superan el 60%