Farmacología Antibacteriana II. Juan Albano, Francisco Gabriel Bagnato, Juan Carlos Fernández, M Luciana Roperti Deguisay Héctor Alejandro Serra

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HA Serra // Antibióticos Figura 11. Sitio y mecanismo de acción de las lincosamidas, cloranfenicol y linezolid. INHIBICION DE LA TRANSPEP TIDACION Y FUNCIONES ASOCIADAS DE LA SUBUNIDADMAYOR Hendidura de los sustratos E P Túnel del péptido naciente Peptidiltransferasa A L2 2 Dominio V Varios a ntibióticos se u nen en e l mismo si tio que los macról idos (A 2058 y b ases adyacent es), y a unque difi eren e n sus efec tos farmacol ógic os, i nterfi eren e stéric amente antagonizándose mutuamente y compartiendo el mis mo f enotipo de r esis tenc ia. Las li ncosam idas r emedan u n dipeptidil-t RN A y al c olgar haci a el s itio P, d esencadenan l a terminac ión temprana y d eses tabili za e l rR NA de l a subun idad mayor ( hecho que es compartido c on e l li nezoli d). El c loranfenic ol orienta su grupo n itro h ac ia e l si tio A y bloquea la a ctividad tra ns ferasa d e la A2451 . el cloranfenicol i nhibe la peptidil transferasa A205 8 entrada al t únel hendidura sitio P aa aa LI NCOSAMI DAS LI NE ZOLI D sitio A las li ncosamidas y el li nezolid desestabilizan l a subunidad mayor boca del túnel A245 1 peptidil transferasa CL ORAN FE NI COL Como resultado se obtiene bacteriostasis, pérdida de la capacidad de adherencia e inhibición de la producción de toxinas, lo que es aprovechado por el sistema inmune para eliminar los patógenos. Acción antibacteriana y espectro: Las lincosamidas son antibióticos de amplio espectro bacteriostáticos, aunque el número de especies bacterianas sensibles no es muy grande. La clindamicina es cuatro veces más activa que la lincomicina frente a un gran número de gérmenes anaerobios, cocos Gram positivos y algunos parásitos. Dentro del espectro se encuentran: Gérmenes anaerobios: Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp, Actinomyces spp, Propionibacterium spp, Eubacterium spp, Clostridium spp (exceptuando C difficile y C perfringens), Bacteroides spp (excepto B fragilis que presenta cepas resistentes), Prevotella spp, Porphyromonas spp y Fusobacterium. Gérmenes aerobios: Corynebacterium spp, Nocardia spp, Streptococcus spp (incluidos los microaerófilos), S aureus meticilino sensible (las cepas resistentes a la meticilina suelen serlo también a la clindamicina), S epidermidis y B anthracis. Los bacilos Gram negativos aerobios son naturalmente resistentes a la acción de la clindamicina, a excepción de Campylobacter fetus y algunas cepas de H influenzae. Parásitos: La clindamicina es activa contra T gondii y Plasmodium spp (en combinación con otros

agentes antiinfecciosos) y presenta actividad contra P jiroveci. Resistencia Como se dijo en macrólidos, la resistencia a las lincosamidas es casi siempre cruzada con los macrólidos y las estreptograminas, pues los mecanismos productores, sea el fenotipo MLSB o la presencia de mutaciones de las bases de dominio V del rRNA 23S, son los mismos. El único mecanismo de resistencia propio de estos antibióticos, aunque de baja importancia clínica aún, es la inactivación enzimática mediante nucleotidil transferasas que catalizan el agregado de nucleótidos a la parte glucídica de la lincosamida. Las enzimas 3-(5´-adenilasa) y 4-(5´-adenilasa) actúan sobre la lincomicina y la clindamicina respectivamente. S aureus y E coli producen nucleotidil transferasas codificadas por los genes linA y linA´ cromosómicos, en cambio E faecium y B fragilis producen una codificada por linB ubicado en un plásmido transferible. Farmacocinética La clindamicina administrada por vía oral (tanto en forma clorhidrato como en éster palmitato) presenta una biodisponibilidad del 90%; una dosis usual oral produce un Tmax a la hora y la ingesta de alimentos lo retrasa sin modificar la Cmax. Por vía IV se obtiene el Tmax hacia el fin de la infusión aproximadamente y por vía tópica su absorción es sólo del 10%. La clindamicina circula altamente unida a la œ1-glicoproteína ácida (> 90%). Por ser algo hidrofílica atraviesa con dificultad las membranas, pero su distribución es amplia (presenta un Vd de 0,8- 1,2 L/kg) logrando concentraciones clínicamente útiles en tejido óseo, líquido sinovial, pleura, peritoneo y leche; también pasa con facilidad la placenta. En polimorfonucleares y macrófagos ingresa por transporte activo y se acumula por lo que consigue altas concentraciones incluso en abscesos. Las concentraciones en bilis y orina son superiores a la sérica. No penetra al ojo o al sistema nervioso central (pues no atraviesa la barrera hematoencefálica, aun con las meninges inflamadas). Se metaboliza en el hígado por el CYP3A4 a N-desmetil clindamicina (activo y más importante) y a clindamicina sulfóxido (inactivo). La excreción tanto de la droga activa como de sus metabolitos es principalmente biliar (85%) empleando el transporte ABCG1. La clindamicina y la N-desmetil clindamicina exhiben ciclo enterohepático y la presencia en la luz intestinal provoca alteración de la flora 1 o 2 semanas posteriores a la finalización de su empleo (ver reacciones adversas). La t de eliminación de clindamicina tras la administración oral es de 2-3 horas y de 4-5 horas por vía IV; en neonatos a término es de 4 horas, pero en prematuros aumenta a 9 horas. En pacientes con de insuficiencia hepática llega a ser de 8-12 horas, por ello es necesario ajustar la dosis en los casos moderados y severos. No es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia renal. Por hemodiálisis y/o diálisis peritoneal la eliminación del antibiótico es muy escasa (< 5%). Comparada con clindamicina, la lincomicina tiene menor biodisponibilidad oral, menor Vd, mayor t de eliminación (4-6 horas) y mayor fracción de eliminación renal (hasta un 30% como droga activa), el resto de su farmacocinética es similar. 53