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Farmacologia cardiovascular 52

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farmacología cardiovascular 52 | Diciembre de 2021 tribución y disminuir la de las liposolubles (diazepam), por aumento del porcentaje de grasa corporal. Excepto algunos ejemplos como la digoxina o aminoglucósidos, no es necesario en la práctica clínica modificar dosis con estos parámetros. En estos casos el volumen de distribución determina la dosis inicial de carga, que debe ser más baja. La disminución de la albúmina puede ser causa de aumento de los efectos de fármacos con mucha unión a proteínas y de interacciones (por ejemplo, la warfarina). Estos pacientes utilizan dosis menores, y se debe tener cuidado con las interacciones. El metabolismo de fármacos, ocurre fundamentalmente en hígado aunque puede hacerse en menor medida en intestino, pulmón, riñón y otros órganos. Se realiza por varias reacciones de fase I dependientes del citocromo P450 (CYP) (oxidación o reducción) que pueden activar o inactivar fármacos y/o por reacciones de fase II (glucuronidación, acetilación y sulfatación) que invariablemente inactivan los fármacos. Los citocromos CYP3A4 y CYP2D6 son los mayores responsables de la actividad metabólica. También, muy relacionada al metabolismo como a los otros procesos farmacocinéticos, está la glicoproteína P (P-gp) que permite el transporte de muchos fármacos por las membranas. Cambios en estos dos sistemas pueden causar modificaciones en la farmacocinética, así como explicar numerosas interacciones. Pueden alterarse por la edad pero también por efecto inhibidor o inductor sobre ellos de los fármacos, con consecuencias finales difíciles de predecir. Existe gran variabilidad interpersonal en la disminución del metabolismo, relacionada con la farmacogenética, con una disminución general del mismo. En general en los adultos mayores disminuye el CYP3A4 pero no del 2D6 y pueden afectarse solo el metabolismo a algunos fármacos y no otros. El aumento de la edad se asocia a una disminución del volumen hepático (-20 al 30 %), así como a una reducción del flujo sanguíneo hepático (-20 al 50 %) sin modificación en el volumen de los hepatocitos ni en la actividad enzimática, que solo se ve afectada en ancianos frágiles o con enfermedades concomitantes. Estos cambios pueden afectar la eliminación de fármacos aún con elevada extracción hepática (P-gp) y elevado clearence (metabolismo), no por disminución de la capacidad metabólica sino por la pobre llegada al estar limitado el flujo sanguíneo hepático. Pocos fármacos ven reducida (hasta el 20 %) su eliminación por déficits en el metabolismo o en el transporte. Respecto a la eliminación y excreción de fármacos, en los ancianos disminuye la masa renal y número de nefronas (alrededor del 30 %), el flujo de arteriola aferente, la filtración glomerular y la secreción tubular. Se considera que desde los 30 años existe una caída de la filtración glomerular de 8 % por década. De todas maneras en esta población existe una gran heterogeneidad en los valores de función renal, pues un 30% de los pacientes añosos tiene un filtrado glomerular normal. Así, a caída de la filtración glomerular en los adultos mayores parece ser debida más a las enfermedades concomitantes, fundamentalmente hipertensión e insuficiencia cardíaca que a la propia edad. De todas formas es importante reconocer que la evaluación de la función renal en pacientes ancianos puede diferir de la realizada en los jóvenes. Debido a la reducción de la masa muscular (y a otros factores), la creatinina sérica puede ser normal a pesar de un descenso de la filtración glomerular, por lo que el valor de creatinina aislado no es un parámetro fidedigno de la función renal. El hecho de que esta insuficiencia renal “enmascarada” tenga relevancia clínica dependerá del grado de eliminación renal que contribuya a la eliminación sistémica total del fármaco y del índice terapéutico (relación entre concentración tóxica y terapéutica) del fármaco individual. Los cambios previstos en la función renal podrían afectar a la eliminación renal y a la acción de algunos fármacos polares (hidrosolubles) con un índice terapéutico estrecho, como el litio, la digoxina, los aminoglucósidos y algunos antiepilépticos. La estimación del clearence de creatinina por la fórmula de Cockcroft y Gault (Cl. Cr.: (140-edad) x peso/72 x creatinina plasmática) tiene menos validez y puede subestimar la función renal en ancianos. Por ello se aconseja la estimación de la filtración glomerular por la fórmula MDRD, o mas recientemente por la CKD-EPI (disponibles en https:// www.senefro.org/modules.php?name=calcfg). Posibles cambios en la fisiopatología de la enfermedad por la edad Otro aspecto fundamental es que el conocimiento de la fisiopatología de algunas entidades en el anciano ha tomado en los últimos años matices que han modificado cuantitativa y cualitativamente el manejo de ellas. A diferencia de las adaptaciones farmacocinéticas en la vejez, que parecen moverse en las mismas direcciones para la mayoría de los fármacos, los cambios farmacodinámicos son mucho más variables. Algunos ejemplos son el mecanismo de la hipertensión en ancianos, trastornos del climaterio, alteraciones de la respuesta inmune, mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica, alteraciones de baro-receptores, modificación del número y de la señalización intracelular de receptores beta adrenérgicos, numero de receptores dopaminérgicos centrales, y cambios en la estructura arterial y en sistemas de conducción, que los hacen más propensos a efectos adversos como sedación, hipotensión ortostática o bloqueos cardíacos. Esto puede tener tiene implicancia directa en la terapéutica como en el caso de la HTA con la reducción del stroke por los bloqueantes de los canales de calcio o de los eventos cardiovasculares por los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Otros fármacos como los betabloqueantes y los diuréticos, podrían reducir igual los riesgos, pero con perfil metabólico adverso. Otros ejemplos son mayor sensibilidad a los efectos de benzodiacepinas, con sedación excesiva, caídas y alteraciones cognitivas y al antidopaminérgico metoclopramida que puede causar síndrome parkinsoniano. EDITORIAL SCIENS // 7

Fragilidad La fragilidad del anciano se considera un factor de riesgo fundamental para el deterioro del estado de salud y para la discapacidad, y se acepta que es una cuestión importante en el tratamiento. Se estima que las tasas de prevalencia de la fragilidad y de la pre-fragilidad pueden alcanzar el 27 % y el 51 %, respectivamente. Sin embargo, todavía no hay consenso sobre su definición o los criterios para identificar la fragilidad. Los ancianos frágiles representan un subgrupo en el que no es la edad en sí misma, sino los múltiples estados de enfermedad los que explican principalmente los cambios observados en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Así, se ha convertido en un tema importante y un confundidor cuando se considera el impacto del envejecimiento en la farmacocinética. Por lo tanto, al considerar el impacto del envejecimiento hay que diferenciar el grupo de ancianos aptos del de ancianos frágiles. Los que son frágiles tienen un mayor riesgo de muerte, institucionalización y empeoramiento de la discapacidad. La comorbilidad, la polifarmacia, la fragilidad y la discapacidad pueden darse en los pacientes ancianos como entidades separadas o concomitantes, y su evaluación multidimensional debe guiar la decisión clínica. Convencionalmente, los “ancianos” se han definido con mayor frecuencia por una edad cronológica de 65 años o más, ya que todavía no existen marcadores biológicos de edad. Además, dividir a los ancianos en tres subgrupos de edad (como se hace en pediatría), como por ejemplo de 65 a 75 años, de 76 a 85 años y mayores de 85 años, podría ser útil para comprender mejor los distintos procesos de envejecimiento. Además, sería útil una clara diferenciación entre los ancianos aptos (para estudiar el impacto del envejecimiento) y los ancianos frágiles (para evaluar la realidad clínica). Factores adicionales Otros factores pueden también influir en la disposición de los fármacos como traumatismos, polimorfismos farmacogenéticos, nutrición y los hábitos de fumar y beber deben tenerse en cuenta. En resumen: Se mencionan algunos desafíos de la farmacoterapia en el anciano (Figura 2). • La polifarmacia eleva la probabilidad de interacciones farmacológicas y efectos adversos clínicamente importantes y se asocia a una menor adherencia, lo que, a su vez, afectará negativamente a la probabilidad de lograr el efecto farmacológico buscado. La aparición de un nuevo efecto adverso puede llevar a los médicos a creer que se trata de una nueva condición que debe ser tratada con otros medicamentos, generándose una “cascada de prescripción” que puede conducir a efectos adversos potencialmente graves (Figura 3). • La edad avanzada se asocia en algunos casos a una disminución de la tasa de eliminación de los fármacos, lo que da lugar a niveles circulantes más elevados y a un aumento del efecto, a menos que se reduzca adecuadamente la dosis. • La variabilidad interindividual en la disposición de los fármacos es particularmente importante en los ancianos, probablemente debido a varios factores concomitantes confundidores como polimorfismos genéticos, comorbilidades, fragilidad, polifarmacia e interacciones medicamentosas más que a cambios biológicos. • En el caso de bastantes fármacos, se producen cambios farmacodinámicos que conducen a un aumento de los efectos Figura 2 Algunos desafíos de la farmacoterapia en el anciano Confirmar la real utilidad del tratamiento Precisar posibles interacciones droga – enfermedad (comorbilidades) Reconocer alteraciones farmacodinámicas o farmacocinéticas que puedan alterar la disposición o efecto de los fármacos Evitar la polifarmacia y también la infraprescripción. Identificación y modificación de dosis inadecuadas Cambio de medicaciones inapropiadas Evitar la cascada de prescripción Minimizar interacciones. Coordinar deprescripción de ser necesario Identificar a no respondedores 8 // EDITORIAL SCIENS

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