farmacología
farmacología cardiovascular 60 | mayo de 2024Un estudio inicial de ácidos grasos omega-3 mixtos (850 a882 mg de EPA/DHA en una proporción promedio de 1:2) enpacientes post infarto informó una reducción de los eventosCV pero se realizó sin tratamiento con estatinas ni otras terapiashabituales para el infarto (4).En la era del uso masivo de estatinas, los resultados de losensayos de ácidos grasos omega-3 mixtos (EPA + DHA) no lograrondemostrar reducción de eventos CV, a pesar de usar dosismás elevadas y con elevada calidad de los ensayos clínicos,como ocurrió con los estudios OMEMI y STRENGHT (6-10).Por lo contrario, el icosapento de etilo (IPE), que es unéster etílico de EPA altamente purificado (≥96%), demostróuna marcada reducción de los eventos CV adicionado al tratamientocon estatinas en el estudio aleatorizado, doble ciegoy controlado con placebo REDUCE-IT. El beneficio y el perfilde seguridad establecidos han hecho que muchas sociedadescientíficas recomienden el uso rutinario de IPE para la prevenciónde eventos CV, en sujetos con características similares alREDUCE-IT (pacientes de alto riesgo con niveles de TG ≥135o 150 mg/dL a pesar del tratamiento con estatinas). Los resultadosde REDUCE-IT también han llevado a la aprobaciónde IPE por parte de las autoridades reguladoras de los EstadosUnidos, Canadá, Europa, y varios países de latinoamérica.Estudios iniciales con IPE, estudio JELISFue un estudio realizado en Japón para determinar desenlacesCV en 18.645 pacientes, que utilizó un diseño decriterio de valoración prospectivo, abierto, aleatorizado, conevaluación ciega de los desenlaces (PROBE), con LDL-C basal> 170 mg /dL, tratados con estatinas a dosis bajas, en losque se aleatorizó a recibir una dosis moderada de IPE (1,8gramos diarios). Se pudo demostrar una reducción del 19%en la tasa de eventos CV (11).Dicho estudio tiene algunas limitaciones como no uso deplacebo o no ser doble ciego, además del control subóptimodel LDL-C. Sin embargo, fue un indicio de eficacia del IPE, alobjetivar un mayor beneficio en quienes presentaban nivelesde TG basales más elevados (12).Estudio REDUCE-ITREDUCE-IT demostró que la adición de 4 gramos diariosde IPE al tratamiento con estatinas reduce significativamentelos eventos CV. Se incluyeron sujetos de alto riesgo (edad≥45 años con ECV establecida, o edad ≥50 años y DM2 más≥1 factor de riesgo adicional), con LDL-C basal controlado(<100 mg/dl) con tratamiento con estatinas, y niveles de TGen ayunas de 150 a 499 mg/dl. Se incluyeron un total de8.179 pacientes, y en el seguimiento a 5 años en promedio,la aparición del primer evento del criterio de valoracióncombinado (muerte CV, IAM no fatal, ACV no fatal, revascularizacióno angina) fue menor en el grupo de IPE frente algrupo de placebo (17,2% vs 22%, RRR 25%). El MACE de3 puntos clásico también presentó diferencias significativasa favor de la intervención (RRR 26%) (13). Con respecto alperfil de eventos adversos, se menciona un incremento en laincidencia de fibrilación auricular (3.1% vs 2.1% a 5 años), yuna tendencia no significativa a hemorragias (2.7% vs 2.1%,p=0.06) sin hallar mayor incidencia de sangrados graves. Enlos análisis de subgrupos, el beneficio fue consistente en sujetoscon diferentes grados de insuficiencia renal, y se mostróadicionalmente una reducción de eventos de revascularización,así como de eventos de MACE agregados (eventos subsiguientes)(14-16).Se analizaron ulteriormente los resultados y los factoresasociados con el beneficio de la intervención, y se pudo comprobar,llamativamente, que el beneficio en la reducción deeventos CV tenía más correlación con los niveles de EPA ensangre alcanzados durante el tratamiento, que con los nivelesde TG basales o incluso del grado de reducción de los nivelesde TG durante el seguimiento (17, 18).Mecanismos de acción que pueden explicarlos beneficios clínicos del incrementode los niveles de EPALos mecanismos pleiotrópicos (no relacionados con los nivelesplasmáticos de lípidos y lipoproteínas) impulsados directamentepor niveles séricos de EPA pueden ser responsablesde gran parte de la reducción de los eventos CV, incluidoslos efectos antitrombóticos y antiplaquetarios (ya propuestosen 1978 por Bang, Moncada y Dyerberg en esquimales, vercita), antiinflamatorios (reducción de IL-1b y 6, inhibición deinflamasoma NLRP3, incremento en IL-10), antioxidantes,mejoría en la función endotelial (ya descrita hace más de 20años con incremento en la expresión de ON), extrusión de colesterol,aumento de adiponectina, estabilización y regresiónde la placa aterosclerótica (ver debajo), y efectos antiarrítmicosventriculares (19-54). La tabla 2 amplía los mecanismosdescritos de los efectos pleiotrópicos.Evidencias de la relación entre los niveleselevados de EPA y la estabilización y regresiónde la placa ateroscleróticaEn el estudio EVAPORATE, el tratamiento con IPE redujola placa de baja atenuación (-17% vs +109%), la placa total(-9% vs +11%), la placa total no calcificada (-19% vs +9%),la placa fibroadiposa (-34% vs +32%) y la placa fibrosa (-20% vs +1 %). En forma similar, otro estudio en 200 pacientescon enfermedad coronaria sometidos a angioplastias, la adiciónde EPA (1,8 g/día) también produjo reducciones significativasen el volumen de la placa coronaria. Además, se ob-EDITORIAL SCIENS // 11
Tabla 2Efectos pleiotrópicos relacionados con el incremento de los niveles de ácido eicosapentaenóico (EPA)Efecto pleiotrópicoAntitrombótico y antiplaquetarioMecanismos comprobados en modelos animales y en estudios clínicos en humanosDisminución de la agregación plaquetaria: el EPA disminuyó la agregación plaquetaria e inhibióla formación de tromboxano A2Disminución de la adhesión plaquetaria: Disminución de los niveles de tromboxano A2/aumentode los niveles de tromboxano A3Reducción de PCRusReducción de pentraxina-3Reducción de Lp-PLA2Menor activación del inflamasoma NLRP3AntiinflamatorioReducción del receptor TLR-4Disminución de NF-KbReducción de la expresión genética de IL-1b, TNF-α y MCP-1Down regulation de la expresión del ARNm de IL-6Aumento de IL-10Disminución de las moléculas de adhesión endotelial (ICAM y VCAM solubles)Aumento de paraoxonasa PON1 en pacientes con DM2Incremento de la expresión genética de PON2AntioxidanteInhibición de la oxidación de lípidos/lipoproteínas: apoB (LDL-C, sdLDL, VLDL-C)El EPA inhibió la oxidación del HDL mientras que el DHA noIncremento de la oxidación de LDLsdFunción endotelial mejoradaAumento de la producción de ON, y reducción en la inhibición de ON por parte de la glucosaen células endoteliales humanasAumento de la extrusiónde colesterolAumento de adiponectinaAntiarrítmicoSe demostró que el aumento del contenido de fosfatidilcolina EPA del HDL-C reconstituidoaumenta la salida de colesterolOxidación inhibida por EPA de dominios de colesterol de membranaAumento en los niveles de adiponectina en pacientes obesos con dislipidemiaReducción del riesgo de arrimita ventricular al inhibir la corriente rápida de sodio (INa) y lacorriente de entrada de calcio tipo L (ICa)El EPA redujo la sobrecarga de Ca2+ citosólicoReducción de todos los subtipos de placa ateromatosaRegresión/estabilizaciónde la placaReducción del volumen de placa en sujetos sometidos a angioplastiaReducción del espesor íntima-media.Mayor grosor de la capa fibrosa.12 // EDITORIAL SCIENS
