farmacología
farmacología cardiovascular 61 | Septiembre de 2024 dicha reabsorción es mediada por el transportador SGLT1, el cual se expresa en las membranas apicales de las células de la región más distal del túbulo proximal. Ahora bien, por más que volver a exponer el mecanismo de acción para el efecto hipoglucemiante de los SGLT2i parezca algo redundante, esto no puede dejar de hacerse si se desea comprender cómo estas drogas terminan generando un efecto hipouricemiante, dado que, al menos en parte, el aumento en la excreción de ácido úrico por orina se da en forma secundaria a la glucosuria generada por las gliflozinas. Siguiendo con esto último, puede decirse que, al inhibir al transportador SGLT2, las gliflozinas generan un aumento en la disponibilidad de glucosa en la luz del túbulo proximal de las nefronas, sitio en el que tiene lugar, principalmente, el manejo renal de ácido úrico en los seres humanos. Lo más probable y, de hecho, lo que se propone en una gran cantidad de trabajos (3, 4, 9, 10, 12, 16, 19, 21, 25), es que, ante esta oferta excesiva de glucosa en la luz tubular, el transportador GLUT9b, el cual, en condiciones fisiológicas participa en la reabsorción renal de ácido úrico, y no en la de glucosa (22), tienda a utilizar como sustrato a esta última molécula (Figura 2), actuando finalmente en forma similar a otros integrantes de su familia (6). Si bien en distintos lugares de la bibliografía se postula que el aumento en la oferta de glucosa tubular estimula un intercambio de glucosa luminal por ácido úrico intracelular (2, 22), esto se contradice con el hecho de que los transportadores GLUT pertenecen a la superfamilia de proteínas transportadoras de solutos SLC (solute carrier) con un arreglo MFS. Los transportadores de estas características, cuando están en reposo, presentan una apertura única hacia una de las caras de la membrana, y una cavidad que van ocupando los sustratos. En cuanto dicha cavidad se llena, el transportador sufre un cambio conformacional que desliza la apertura hacia la cara opuesta de la membrana, cerrándose la primera (24). Teniendo en cuenta esta información, se vuelve más factible considerar que, lo que realmente ocurre al aumentar la glucosa en la luz tubular es una competencia entre esta última y el Figura 2 Representación gráfica del mecanismo de acción inmediato propuesto para la obtención del efecto uricosúrico de las glifozinas. Al bloquear estos fármacos la reabsorción de glucosa por el transportador SGLT2, este compuesto pasa a ser principalmente captado por el transportador GLUT9, mientras que el ácifo úrico no reabsorbido aumenta sus niveles de orina. EDITORIAL SCIENS // 11
ácido úrico por su reabsorción por el transportador GLUT9b, la única molécula que puede utilizar a ambas sustancias como sustrato. De esta manera, el ácido úrico no absorbido a nivel de los túbulos proximales, acaba por excretarse por vía renal, siendo este el mecanismo por el que se consigue el efecto uricosúrico inmediato de las gliflozinas. Por supuesto, la posibilidad de que éste sea el mecanismo por el cual los inhibidores de SGLT2 aumentan en forma aguda la fracción de excreción renal de ácido úrico se ve respaldada por múltiples fundamentos. En primer lugar, cabe destacar que el efecto uricosúrico de las gliflozinas, es mayor que aquel obtenido con el uso de manitol, lo que denota que, independientemente de cualquier efecto osmótico que pueda conseguirse con los SGLT2i, estas drogas deben actuar en algún sitio adicional (2). No obstante, el propio transportador SGLT2 no media el pasaje de ácido úrico a través de las membranas biológicas, ni tampoco las gliflozinas ejercen efecto alguno sobre las distintas moléculas que se encargan del manejo tubular de urato, lo que permite inferir que el aumento en la excreción renal de este metabolito se debe, no a una acción directa de las drogas de este grupo, sino a modificaciones secundarias a la glucosuria que estas últimas desencadenan (1, 2, 15). Un tercer fundamento, que es probablemente el más convincente, es el hecho de que, con el aumento en la dosis de la gliflozina empleada, el perfil de tiempo para el incremento en la fracción de excreción de ácido úrico se correlaciona mejor con el perfil correspondiente al aumento en la fracción de excreción de la glucosa, que con la concentración plasmática de la droga elegida (1, 2, 21). Por último, cabe agregar que pudo observarse que, mediante el silenciamiento del transportador SGLT1, cuya ausencia no es suficiente para modificar por sí sola la fracción de excreción de ácido úrico, se obtiene una potenciación, tanto del efecto glucosúrico, como del efecto uricosúrico de los inhibidores de SGLT2 (1). Como se mencionó previamente, el efecto glucosúrico de los SGLT2i es independiente de los niveles séricos de glucosa, lo que permite que el mismo se dé tanto en personas con diabetes, como en aquellas que no padecen esta enfermedad. Tener en cuenta esta información reviste una gran importancia, dado que, de esta manera, se puede comprender que, al ser el efecto uricosúrico de las gliflozinas, al menos en parte, secundario a la elevación tubular de glucosa, el mismo también estará presente en pacientes con y sin diabetes (1, 8, 9, 11, 13, 21). Ahora bien, más allá de generar un efecto uricosúrico inmediato a través del mecanismo propuesto previamente, los inhibidores de SGLT2 también son capaces de provocar, más a largo plazo, un descenso en el peso corporal de los pacientes, así como también una caída en la resistencia a la insulina (Tabla 1). Como fue comentado con anterioridad, la insulina es capaz de inducir la expresión del transportador URAT1, y de disminuir la del transportador ABCG2, por lo que el descenso en los niveles de esta hormona terminaría llevando a una normalización en la expresión de estas proteínas y, por ende, a una caída en la reabsorción de ácido úrico, vinculada a un aumento de su excreción por vía renal, y a un descenso de sus niveles en circulación (1, 3, 9, 14, 15, 17, 20). Se ha visto, incluso, que el efecto de descenso en los niveles de ácido úrico en sangre luego de la administración de gliflozinas está presente en murinos con enfermedad renal crónica avanzada, situación en la que tanto la filtración glomerular de glucosa, como la de ácido úrico se encuentran disminuidas y, por lo tanto, también su competencia por GLUT9b. Estos hallazgos permitirían afirmar que el efecto hipouricemiante de estas drogas no solamente sería independiente de la presencia de diabetes, sino también de la función renal. Uno de los mecanismos propuestos para la obtención del efecto hipouricemiante de los SGLT2i en la población mencionada es el aumento en la excreción intestinal de ácido úrico, probablemente mediado por la molécula ABCG2, un transportador de secreción de urato de alta capacidad, cuya expresión se ha visto incrementada por el uso empagliflozina tanto a nivel del íleon, como a nivel renal en estudios realizados en ratones con diabetes (11, 23). Esto último sería muy interesante, no solo porque, como se mencionó previamente, el tracto intestinal es el segundo lugar en importancia en lo que respecta a la excreción de ácido úrico del organismo (12), sino también por el hecho de que el transportador ABCG2 es una de las moléculas cuya expresión es controlada por la insulina (15, 17). Será necesario realizar más estudios en el futuro para verificar la existencia y relevancia de este último mecanismo en seres humanos. En concordancia con estas propuestas, cabe destacar que en un ensayo clínico realizado sobre una cohorte de 2313 pacientes con diabetes mellitus de tipo 2, entre los cuales había un subgrupo de pacientes con hiperuricemia, se evaluaron los efectos sobre los niveles de ácido úrico séricos de dos dosis diferentes de canagliflozina, en comparación con el uso de placebo. Los resultados de dicho ensayo mostraron que tanto los pacientes que habían recibido una dosis de 100 mg de canagliflozina, como los que habían recibido la dosis de 300 mg, los cuales contaban con valores de uricemia promedio de entre 5,3 y 5,4 mg/dl, habían conseguido un descenso del 13% en los niveles de ácido úrico sérico, en comparación con Tabla 1 Gliflozinas y uricemia Corto plazo Largo plazo Efectos Uricosúricos Antihiperuricemiantes - uricosúricos Mecanismos propuestos Competencia por la reabsorción por GLUT9 entre glucosa y uratos Mejoría en la insulino-resistencia Disminución de la expresión de URAT1 Aumento de expresión de ABCG2 12 // EDITORIAL SCIENS
