farmacología
farmacología cardiovascular 61 | Septiembre de 2024 los valores obtenidos con el uso de placebo, en la semana 26 del estudio. Resultados similares se observaron con el subgrupo de individuos con hiperuricemia, en los que los valores de uricemia promedio rondaban entre los 8,5 y los 8,6 mg/ dl (Tabla 2). Además de esto, quedó registrado que, en el subgrupo poblacional que también padecía hiperuricemia, el 23,5% de los pacientes que habían recibido la dosis de 100 mg pasaron a tener niveles normales de ácido úrico sérico, ocurriendo lo mismo con el 32,4% de los que utilizaron la dosis de 300 mg. Por el contrario, esto solamente ocurrió en el 3,1% de los participantes que recibieron placebo (27). Con respecto a los efectos nefroprotectores de los inhibidores de SGLT2, es importante remarcar que, si bien en el pasado se creía que las complicaciones a largo plazo de la diabetes eran una consecuencia exclusiva de la hiperglucemia, hoy en día se sabe que existen otros mecanismos implicados en el desarrollo del daño de los distintos órganos diana de la enfermedad, por lo que se prefiere la adopción de un enfoque órgano-protector de tipo multifactorial. En este sentido, las gliflozinas constituyen una herramienta de gran ayuda, dado que las mismas son capaces de ejercer un efecto nefroprotector a través de mecanismos tanto renales, como extrarrenales (9). En los riñones, las gliflozinas no solo aumentan la excreción de ácido úrico en la orina, sino que, al inhibir al transportador SGLT2 a nivel de los túbulos proximales, aumentan el aporte distal de cloruro de sodio hacia la mácula densa, con lo cual atenúan la vasodilatación de la arteriola aferente y la vasoconstricción de la arteriola eferente, ambas típicas de los estados de hipertensión glomerular e hiperfiltración. Además, al oponerse a la hiperglucemia y el estrés oxidativo, los inhibidores de SGLT2 ponen un freno a la inflamación y la fibrogénesis a nivel de los túbulos renales. Por otro lado, a nivel extrarrenal, estos fármacos también son capaces de disminuir la presión arterial, tanto a través de su efecto de depleción del volumen intravascular, el cual es secundario a la glucosuria y la diuresis osmótica, como mediante la modulación por estos fármacos del sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensina aldosterona. En un estudio realizado en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 y una tasa de filtración glomerular de al menos 30 mL/min, en el cual, un grupo recibió una dosis diaria de empagliflozina, y el otro, placebo, pudo registrarse que, en un 12,7% de los pacientes del primer grupo, tuvo lugar un inicio o empeoramiento de la nefropatía diabética, mientras que, en el grupo placebo, este porcentaje fue del 18,8%. De forma similar, la duplicación de los niveles de creatinina sérica ocurrió en un 1,5% de los pacientes del primer grupo, y en un 2,6% de los pertenecientes al segundo grupo. Además, en el 0,3% de los integrantes del grupo que recibió empagliflozina fue necesario iniciar una terapia de reemplazo renal, mientras que, en el grupo placebo, esta medida tuvo que aplicarse en un 0,6% de los participantes. Teniendo en cuenta estos resultados, se vuelve fácil comprender que la incorporación de empagliflozina al tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 enlentece la progresión de la enfermedad renal, a la vez que reduce la incidencia de eventos renales clínicamente relevantes (26). Una última cuestión a tener en cuenta es el hecho de que el ácido úrico suele estar aumentado en pacientes con insuficiencia cardíaca, debiéndose esto tanto a que la actividad de la xantino oxidasa se encuentra aumentada, como a que, al estar afectada la función renal y, al competir los diuréticos con el ácido úrico por su excreción a este nivel, la depuración de este metabolito se encuentra disminuída. La asociación de insuficiencia cardíaca e hiperuricemia no sólo es frecuente, sino que, cuanto mayores son los niveles de ácido úrico en sangre, peores son los resultados clínicos evidenciables, persistiendo estos hallazgos a pesar del manejo de la función renal, del uso y la dosis de diuréticos, y de los niveles de péptidos natriuréticos. No hay que olvidar, además, que la hiperuricemia puede llevar a la aparición de gota, una afección que es frecuente en pacientes con insuficiencia cardíaca es difícil de manejar, y puede provocar y prolongar las hospitalizaciones, lo cual resalta la urgencia existente para el desarrollo de medidas terapéuticas que permitan manejar en forma simultánea los niveles de ácido úrico en el organismo y la insuficiencia cardíaca. En un estudio realizado en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, entre los cuales había individuos con y sin diabetes mellitus (DAPA-HF), pudo observarse que la dapagliflozina presenta beneficios persistentes, en comparación con el placebo, en lo que respecta a las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, y a la muerte por causa cardiovascular, y por cualquier causa, independientemente de que los niveles de ácido úrico se midan en grupos, o como una variable continua, si bien el efecto es mayor cuanto más altos sean los niveles de uratos en circulación (4). Además, el uso de inhibidores de SGLT2 en reemplazo de los fármacos tradicionalmente utilizados para disminuir la uricemia permitiría prevenir el desarrollo de efectos adversos graves vinculados a estos últimos, como puede ser el síndrome de Stevens-Johnson asociado al uso de alopurinol. De la misma manera, podría evitarse la producción de interacciones farmacológicas, como las que pueden tener lugar con el empleo de fármacos como los AINEs, los cuales, en adición a esto, puede agravar el daño renal existente en estos pacientes. De más está decir que la reducción del número de Tabla 2 Valores de uricemia antes y después del tratamiento con ambas dosis de canagliflozina en la cohorte general con diabetes tipo 2, y en el subgrupo de pacientes con hiperuricemia. Información obtenida de (27). Antes del tratamiento Después del tratamiento Cohorte general 5,3 - 5,4 mg/dl 4,6 - 4,7 mg/dl Subgrupo con hiperuricemia 8,5 - 8,6 mg/dl 7,8 - 7,9 mg/dl EDITORIAL SCIENS // 13
fármacos mediante esta estrategia mejoraría la adherencia de los pacientes al tratamiento. Se ha observado que este efecto hipouricemiante de las gliflozinas en los pacientes con insuficiencia cardíaca está presente con independencia de la coexistencia de diabetes mellitus (10). Limitaciones Parte de la información utilizada en la elaboración de esta revisión sistemática fue extraída de estudios realizados en animales, así como también de trabajos en los que se utilizaron ovocitos procedentes del anfibio Xenopus laevis. Conclusiones Los inhibidores del transportador SGLT2i, o gliflozinas, son fármacos que, si bien originalmente han sido diseñados para el control de la glucemia en la diabetes mellitus, con el paso del tiempo han demostrado tener múltiples efectos adicionales a otros niveles. Entre ellos, quizás uno de los más relevantes sea el descenso en los niveles de ácido úrico, no mediante una reducción en la producción de este metabolito, sino más bien a través de un aumento en su excreción por vía renal. Para ello, los SGLT2i contarían, por un lado, con un mecanismo de acción inmediato, basado en la competencia entre la glucosa y el ácido úrico por el transportador GLUT9, la única molécula a nivel de las nefronas que tiene como sustratos a ambas sustancias. Por otro lado, más a largo plazo, también contribuiría a este efecto uricosúrico el descenso en la resistencia a la insulina mediado por las gliflozinas, el cual conduciría a una disminución en la expresión de URAT1, y a un aumento en la expresión de ABCG2, y estas últimas, a una elevación en la excreción de ácido úrico a nivel renal. Los efectos glucosúrico y uricosúrico de las gliflozinas son independientes tanto de los niveles de glucosa en sangre, como de los niveles de ácido úrico en la misma, por lo que ambos estarán presentes tengan o no los pacientes diabetes y/o hiperuricemia. Esto último reviste una gran importancia, dado que permite que los inhibidores de SGLT2, nuevamente, sean de utilidad también fuera de la población para la que fueron originalmente elaborados, en este caso, para reducir los niveles elevados de ácido úrico, los cuales, como se mencionó previamente, se asocian al desarrollo de daño, entre otros sitios, a nivel cardiovascular y renal. Referencias bibliográficas • 1. Novikov A, Fu Y, Huang W, Freeman B, Patel R, van Ginkel C, Koepsell H, Busslinger M, Onishi A, Nespoux J, Vallon V. SGLT2 inhibition and renal urate excretion: role of luminal glucose, GLUT9, and URAT1. Am J Physiol Renal Physiol. 2019 Jan 1;316(1):F173-F185. doi: 10.1152/ajprenal.00462.2018. • 2. Chino Y, Samukawa Y, Sakai S, Nakai Y, Yamaguchi J, Nakanishi T, Tamai I. SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria. Biopharm Drug Dispos. 2014 Oct;35(7):391-404. doi: 10.1002/bdd.1909. • 3. Yanai H, Adachi H, Hakoshima M, Katsuyama H. Molecular Biological and Clinical Understanding of the Pathophysiology and Treatments of Hyperuricemia and Its Association with Metabolic Syndrome, Cardiovascular Diseases and Chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2021 Aug 26;22(17):9221. doi: 10.3390/ijms22179221. • 4. McDowell K, Welsh P, Docherty KF, Morrow DA, Jhund PS, de Boer RA, O’Meara E, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Hammarstedt A, Langkilde AM, Sjöstrand M, Lindholm D, Solomon SD, Sattar N, Sabatine MS, McMurray JJV. Dapagliflozin reduces uric acid concentration, an independent predictor of adverse outcomes in DAPA-HF. Eur J Heart Fail. 2022 Jun;24(6):1066-1076. doi: 10.1002/ejhf.2433. • 5. So A, Thorens B. Uric acid transport and disease. J Clin Invest. 2010 Jun;120(6):1791-9. doi: 10.1172/JCI42344. • 6. Holman GD. Structure, function and regulation of mammalian glu-cose transporters of the SLC2 family. Pflugers Arch. 2020 Sep;472(9):1155-1175. doi: 10.1007/s00424-020-02411-3. • 7. Suijk DLS, van Baar MJB, van Bommel EJM, Iqbal Z, Krebber MM, Vallon V, Touw D, Hoorn EJ, Nieuwdorp M, Kramer MMH, Joles JA, Bjornstad P, van Raalte DH. SGLT2 Inhibition and Uric Acid Excre-tion in Patients with Type 2 Diabetes and Normal Kidney Function. Clin J Am Soc Nephrol. 2022 May;17(5):663-671. doi: 10.2215/CJN.11480821. • 8. Lytvyn Y, Škrtić M, Yang GK, Yip PM, Perkins BA, Cherney DZ. Gly-cosuria-mediated urinary uric acid excretion in patients with uncom-plicated type 1 diabetes mellitus. Am J Physiol Renal Physiol. 2015 Jan 15;308(2):F77-83. doi: 10.1152/ajprenal.00555.2014. • 9. Leoncini G, Russo E, Bussalino E, Barnini C, Viazzi F, Pontremoli R. SGLT2is and Renal Protection: From Biological Mechanisms to Real-World Clinical Benefits. Int J Mol Sci. 2021 Apr 23;22(9):4441. doi: 10.3390/ijms22094441. • 10. Doehner W, Anker SD, Butler J, Zannad F, Filippatos G, Ferreira JP, Salsali A, Kaempfer C, Brueckmann M, Pocock SJ, Januzzi JL, Packer M. Uric acid and sodium-glucose cotransporter-2 inhibi-tion with empagliflozin in heart failure with reduced ejection fraction: the EMPEROR-reduced trial. Eur Heart J. 2022 Sep 21;43(36):3435-3446. doi: 10.1093/eurheartj/ehac320. • 11. Iwata Y, Notsu S, Kawamura Y, Mitani W, Tamai S, Morimoto M, Yamato M. The effect of dapagliflozin on uric acid excretion and serum uric acid level in advanced CKD. Sci Rep. 2023 Mar 24;13(1):4849. doi: 10.1038/s41598-023-32072-y. • 12. Kim GH, Jun JB. Altered Serum Uric Acid Levels in Kidney Disorders. Life (Basel). 2022 Nov 15;12(11):1891. doi: 10.3390/life12111891. • 13. Leung N, Yip K, Pillinger MH, Toprover M. Lowering and Rais-ing Serum Urate Levels: Off-Label Effects of Commonly Used Med-ications. Mayo Clin Proc. 2022 Jul;97(7):1345-1362. doi: 10.1016/j.mayocp.2022.02.027. • 14. Wang S, Yuan T, Song S, Duo Y, Zhao T, Gao J, Fu Y, Dong Y, Zhao W. Medium- and Long-Term Effects of Dapagliflozin on Se-rum Uric Acid Level in Patients with Type 2 Diabetes: A Real-World Study. J Pers Med. 2022 Dec 22;13(1):21. doi: 10.3390/jpm13010021. • 15. Kochanowska A, Rusztyn P, Szczerkowska K, Surma S, Gąsecka A, Jaguszewski MJ, Szarpak Ł, Filipiak KJ. Sodium-Glu-cose Cotransporter 2 Inhibitors to Decrease the Uric Acid Concen-tration-A Novel Mechanism of Action. J Cardiovasc Dev Dis. 2023 Jun 22;10(7):268. doi: 10.3390/jcdd10070268. • 16. Takata T, Isomoto H. Pleiotropic Effects of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors: Renoprotective Mechanisms beyond Glycemic Control. Int J Mol Sci. 2021 Apr 22;22(9):4374. doi: 10.3390/ijms22094374. • 17. Toyoki D, Shibata S, Kuribayashi-Okuma E, Xu N, Ishizawa K, Hosoyamada M, Uchida S. Insulin stimulates uric acid reabsorp-tion via regulating urate transporter 1 and ATP-binding cassette sub-family G member 2. Am J Physiol Renal Physiol. 2017 Sep 1;313(3):F826-F834. doi: 10.1152/ajprenal.00012.2017. • 18. Chen Y, Zhao Z, Li Y, Li L, Jiang Y, Cao Y, Zhou P, Wu T, Pang J. Characterizations of the Urate Transporter, GLUT9, and Its Potent Inhibitors by Patch-Clamp Technique. SLAS Discov. 2021 Mar;26(3):450-459. doi: 10.1177/2472555220949501. • 19. Bailey CJ. Uric acid and the cardio-renal effects of SGLT2 in-hibitors. Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6):1291-1298. doi: 10.1111/dom.13670. • 20. Chino Y, Kuwabara M, Hisatome I. Factors Influencing Change in Serum Uric Acid After Administration of the Sodium-Glu-cose Cotransporter 2 Inhibitor Luseogliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. J Clin Pharmacol. 2022 Mar;62(3):366-375. doi: 10.1002/jcph.1970. • 21. Sánchez-Briales P, Marques Vidas M, López-Sánchez P, López-Illázquez MV, Martín-Testillano L, Vedat-Ali A, Portolés J. The Uricosuric Effect of SGLT2 Inhibitors Is Maintained in the Long Term in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Mellitus. J Clin Med. 2024 Feb 27;13(5):1360. doi: 10.3390/jcm13051360. • 22. Zhao Y, Xu L, Tian D, Xia P, Zheng H, Wang L, Chen L. Effects of sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors on serum uric acid level: A meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2018 Feb;20(2):458-462. doi: 10.1111/dom.13101. • 23. Lu YH, Chang YP, Li T, Han F, Li CJ, Li XY, Xue M, Cheng Y, Meng ZY, Han Z, Sun B, Chen LM. Empagliflozin Attenuates Hyperuricemia by Upregulation of ABCG2 via AMPK/AKT/CREB Signal-ing Pathway in Type 2 Diabetic Mice. Int J Biol Sci. 2020 Jan 1;16(3):529-542. doi: 10.7150/ijbs.33007. • 24. Serra HA, Suárez Cordo C, Alvariñas J, Bragagnolo JC, Frechtel G, Cean P, Folino C, Dagum A, Salzberg S. 2017. Cellular drugs transporters. The journey of the oral antidiabetics agents through the organism. Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes Vol. 51 N°4: 137-152. doi: • 25. Vila SN, Serra HA. Efectos nefroprotectores y uricosúricos de las gliflozinas: Resultados de una revisión sistemática. • 26. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):323-34. doi: 10.1056/NEJMoa1515920. • 27. Davies MJ, Trujillo A, Vijapurkar U, Damaraju CV, Meininger G. Effect of canagliflozin on serum uric acid in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2015 Apr;17(4):426-9. doi: 10.1111/dom.12439. Epub 2015 Feb 15. Erratum in: Diabetes Obes Metab. 2015 Jul;17(7):708. doi: 10.1111/dom.12497. 14 // EDITORIAL SCIENS
