Views
4 months ago

Farmacología Cardiovascular 61

  • Text
  • Bibliotecascienscomar
  • Cardiovascular
  • Farmacologia
  • Aumento
  • Nivel
  • Transportador
  • Pacientes
  • Metformina
  • Glucosa
  • Efecto
  • Niveles
  • Renal
  • Diabetes
Sumario Artículos y revisiones 4 | Redescubriendo a la metformina: mecanismo de acción y acciones farmacológicas Dra. Malena Brescia, Dr. Juan F. Micheloni, Dr. Matías N. Fernández, Dr. Ezequiel José Zaidel, Dr. Héctor Alejandro Serra. Hace más de 100 años que se estableció el uso de las biguanidas para diversas enfermedades metabólicas. Sin embargo, sólo recientemente se estableció a la metformina como principal fármaco del grupo por su mejor perfil de seguridad, y se reconoció el principal mecanismo de acción (activación de la AMP Kinasa) y sitios de acción (no sólo el hepatocito, sino también los enterocitos con efecto incretino-símil, e incluso modificación de la microbiota). Estos hechos posicionaron a la metformina en la primera línea de recomendación de fármacos para la diabetes tipo 2 así como de diversas enfermedades cardiometabólicas. 8 | Modulación del manejo renal de ácido úrico por fármacos inhibidores de SGLT2 Dr. Juan Francisco Micheloni, Dr. Héctor Alejandro Serra, Dr. Ezequiel José Zaidel En los últimos años, y a partir de lo hallado en ensayos clínicos a gran escala, se ha observado que los inhibidores SGLT2 reducen significativamente la uricemia. Sin embargo, los mecanismos farmacológicos se han comprendido más recientemente. En un primer momento, los inhibidores de SGLT2, al provocar un aumento en la oferta de glucosa a nivel luminal en los túbulos proximales, llevarían a esta última a competir con el ácido úrico por su reabsorción renal mediada por una molécula clave: el transportador GLUT9. Por otro lado, gracias a su efecto de disminución del peso corporal, el cual se asocia a un descenso en la resistencia a la insulina, estas drogas también serían capaces de aumentar la excreción a nivel renal de ácido úrico, al modificar los patrones de expresión de moléculas como URAT1 y ABCG2, cuya expresión se haya vinculada a los niveles de insulina presentes en el organismo. Estos efectos en la uricemia, tanto tempranos como tardíos, agregan un beneficio adicional a los sujetos con enfermedades cardio-reno-metabólicas y deben ser tenidos en cuenta a la hora de la toma de decisiones terapéuticas

farmacología

farmacología cardiovascular 61 | Septiembre de 2024 Métodos Para la elaboración de este trabajo se llevó a cabo una revisión amplia en la literatura, de trabajos publicados entre los años 2010 y 2023. Además, se realizó una búsqueda específica en las directrices de diferentes sociedades científicas y libros acordes. La información reunida fue evaluada por título y resumen por un autor (J.F.M.), para luego ser desarrollada y revisada por todos los autores. Los autores declaran no tener conflictos de intereses, y no han recibido financiación para el desarrollo del mismo. En esta publicación médica no se describen datos de pacientes, por lo que no se requirió consentimiento para el mismo. Los autores, además, describen que no se ha utilizado inteligencia artificial generativa en la redacción de este documento o en la confección de tablas-gráficos. Ácido úrico e hiperuricemia Se conoce como ácido úrico a un ácido orgánico débil, con un pKa de 5,75 que, a valores de pH fisiológicos, se presenta como urato monosódico. Debido a la pérdida en la capacidad de expresar a la enzima uricasa, el ácido úrico constituye el producto final del metabolismo de las purinas en los seres humanos, lo cual redunda en la presencia de mayores niveles de este metabolito en el organismo en comparación con ciertos animales como los murinos (5, 12). Si bien se cree que estos mayores niveles representan una ventaja evolutiva, debido a los efectos antioxidantes del ácido úrico, se ha demostrado en múltiples estudios que los niveles elevados de este metabolito se asocian a la presencia de diversas enfermedades (3,10). En este sentido, cabe remarcar que la hiperuricemia, la cual se considera como tal ante la presencia de niveles plasmáticos de ácido úrico mayores a 7 mg/dL, es un factor de riesgo independiente para el desarrollo y progresión tanto de enfermedad renal crónica (ERC), como de hipertensión arterial (HTA). De la misma manera, la elevación en los niveles sanguíneos de urato se asocia a un riesgo más elevado de padecer eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE). La excreción renal de ácido úrico es del 70% del mismo, lo que vuelve a esta última su principal vía de eliminación, así como también el principal factor determinante de sus niveles en circulación. El 30% restante de este compuesto se elimina por vía intestinal (12). El manejo renal del ácido úrico es complejo, e implica, no sólo un proceso de filtración glomerular, sino también procesos de reabsorción y de secreción a nivel tubular en los que participan múltiples moléculas presentes, principalmente, en los túbulos proximales de las nefronas (ver Figura 1). Uno de los protagonistas en lo que respecta la reabsorción de ácido úrico a nivel renal es el transportador URAT1, el cual intercambia el ácido úrico presente en la luz tubular por monocarboxilatos. Es de gran importancia remarcar que la expresión de URAT1 en la membrana apical de las células tubulares proximales es directamente proporcional a los niveles de insulina en circulación. De esta manera, en los pacientes con diabetes de tipo 1, por ejemplo, debido a los bajos niveles de insulina que puede haber en el organismo antes del control de la enfermedad, es posible que la expresión de URAT1 se encuentre disminuida, lo cual resultará en un aumento en la excreción de ácido úrico por vía renal y esto, en un descenso en los niveles plasmáticos de este compuesto (8). En sentido contrario, en los pacientes con diabetes de tipo 2, como consecuencia de un estado de hiperinsulinemia secundario a la presencia de resistencia a la insulina, puede ocurrir que la expresión de URAT1 a nivel renal se encuentre aumentada, lo cual culminará en un incremento en la reabsorción de ácido úrico, y en el desarrollo de un estado de hiperuricemia. Cabe agregar que, en la membrana apical de las células tubulares de las regiones más proximales del túbulo proximal (S1), también están presentes los transportadores OAT4 y OAT10, los cuales contribuyen en menor medida con la reabsorción renal de ácido úrico (2). De especial interés es la contribución al manejo renal de ácido úrico de la molécula conocida como GLUT9. Esta última es un miembro de los transportadores GLUT de clase 2, lo que indica una preferencia por la fructosa por sobre la glucosa como sustrato. No obstante, la molécula GLUT9 cuenta con la particularidad dentro de su grupo de preferir al ácido úrico como sustrato (6), para el cual presenta una Km de 0,6 mM. El transportador GLUT9 presenta dos variantes de empalme, conocidas como GLUT9b y GLUT9a, las cuales se expresan en las membranas apical y basolateral de las células epiteliales de los túbulos proximales, respectivamente (2,5,12,16,18). De esta manera, en condiciones fisiológicas, GLUT9b se encarga, en conjunto con URAT1, OAT4 y OAT10 de mediar la reabsorción tubular de ácido úrico, mientras que GLUT9a participa en lo que es el pasaje de este metabolito desde el intracelular, hacia el espacio intersticial y, finalmente, hacia la circulación sanguínea (15, 19). El funcionamiento de GLUT9 es independiente de las concentraciones de Na+ y de Cl-, pero no del voltaje de membrana, siendo la reabsorción de ácido úrico más importante con potenciales más negativos (2, 5, 18). Esta última propiedad del transportador GLUT9 ha llevado a que también se conozca a la molécula como URATv1, denominación que refleja el transporte electrogénico mediado por esta molécula. Cabe agregar que, mediante la realización de estudios en los que se inactivó a GLUT9 y a URAT1 por separado, fue posible notar que la fracción de excreción de ácido úrico fue más elevada en ausencia del primero, de lo que se desprende que, si bien ambos transportadores ejercen efectos aditivos en lo que respecta a la reabsorción renal de urato, la relevancia de GLUT9 en la regulación de los niveles séricos de este metabolito es mayor que la de URAT1 (1, 18). De hecho, el principal locus vinculado a los niveles séricos de urato en humanos es el del gen SLC2A9, el cual codifica para el transportador GLUT9 (5). La reabsorción casi completa del ácido úrico filtrado a nivel de los túbulos proximales permite inferir que la secreción tubular de este compuesto debe contribuir en forma importante a la totalidad del metabolito que se termina eliminando por vía renal. Dicha secreción tiene lugar principalmente a nivel de la región más distal del túbulo proximal (S2), y es mediada por distintas moléculas como OAT1, OAT3 y ABCG2, entre otros transportadores (19). EDITORIAL SCIENS // 9

En forma inversa a lo que ocurre con URAT1, la insulina tiende a reducir la expresión del transportador ABCG2 a nivel renal, lo cual también contribuye a este efecto anti-uricosúrico de la hormona, al actuar dicho transportador como una molécula secretora de ácido úrico de alta capacidad. Estas modificaciones en la expresión de moléculas implicadas en el manejo renal del ácido úrico inducidas por la insulina podrían explicar, al menos parcialmente, la asociación existente entre la alteración en los niveles de ácido úrico y los estados diabéticos (17). Gliflozinas Las gliflozinas, como la empagliflozina, la dapagliflozina y la canagliflozina, son fármacos antidiabéticos orales que actúan inhibiendo el funcionamiento del transportador SGLT2. Esta última molécula se expresa en la membrana apical de las células de la región más proximal del túbulo proximal, y media la reabsorción de glucosa en contra de su gradiente de concentración, utilizando para ello la energía generada mediante el transporte de sodio en la misma dirección. Al impedir el normal funcionamiento del transportador SGLT2, estos fármacos ponen un freno a la reabsorción renal de glucosa, aumentando así sus niveles en la luz tubular y, finalmente, en la orina, lo cual, a su vez, se traduce en un descenso de la glucemia. Cabe aclarar que este efecto se da en forma independiente de los niveles de insulina y de su funcionamiento (14), pudiendo estar presente tanto en pacientes con hiperglucemia, como en aquellos que tengan niveles normales de glucosa en sangre, o incluso, niveles disminuidos. Un último detalle para considerar con respecto al efecto hipoglucemiante de las gliflozinas es el hecho de que, si bien el transportador SGLT2 es la principal molécula encargada de la reabsorción renal de glucosa, entre un 10% y un 20% de Figura 1 En la imagen superior puede evidenciarse un esquema del manejo renal del ácido úrico, mientras que, en la imagen inferior, se remarca como la insulina incrementa la expresión del transportador URAT1 (flecha azul), a la vez que disminuye los niveles del transportador ABCG2 (flecha amarilla), culminando estos cambios en el desarrollo de un efecto hiperuricemiante neto. 10 // EDITORIAL SCIENS

Biblioteca