HA Serra // Antibióticos Tabla 2. Mecanismos de resistencia natural. Mecanismo Quimioantibiótico Ejemplo Impermeabilidad (LPS-membrana externa) Falta de incorporación (falta cadena respiratoria) Vancomicina Gentamicina Gérmenes Gram negativos Gérmenes anaerobios Activación-Inactivación inapropiadas (presencia de O 2 ) Falta de blanco-receptor (FAS II) Polimorfismo de blanco (PBP) Metronidazol Isoniazida Penicilina G Gérmenes aerobios Cualquier germen excepto micobacterias Enterococos se concentran bien en lisosomas o no son inactivados por enzimas celulares del huésped. Debe tenerse en cuenta que el valor obtenido es global y no permite interpretar cuál es el tipo de resistencia involucrado. b) Mecanismos involucrados: La resistencia natural se debe a (tabla 2): impermeabilidad al antibiótico, falta de mecanismos de incorporación celular, falta del receptor o blanco para el mismo, polimorfismos genéticos del blanco y presencia de mecanismos de activación-inactivación inapropiados; mientras que la adquirida se debe a (tabla 3): duplicación-multiplicación de vías metabólicas afectadas, presencia de enzimas de degradación antibiótica, presencia de enzimas de modificación antibiótica (conjugación) o del blanco, mecanismos de protección ribosomal y presencia de mecanismos de extrusión activa. Para que un antibiótico actúe debe concentrarse apropiadamente en la biofase bacteriana; por consiguiente, aun cuando las concentraciones plasmáticas y tisulares de la molécula sean óptimas, la falta de acceso a la misma impide la acción. En los gérmenes Gram negativos la principal barrera al paso antibiótico es la membrana externa por su riqueza en LPS; así, estos microorganismos son naturalmente resistentes a la vancomicina porque no la pasa. No obstante, otros antibióticos sí funcionan en los Gram negativos, y ello es debido a la presencia de porinas, proteínas canal que atraviesan la membrana externa permitiendo el paso de moléculas de interés. Las más importantes son las porinas OmpF y PhoE, que dejan pasar respectivamente cationes (aminoglucósidos) y aniones (ß-lactámicos y quinolonas) de pm hasta 600. En los gérmenes Gram positivos, el control del paso antibiótico recae en la membrana plasmática porque contiene transportadores acoplados a gradientes de H + . Antibióticos como los aminoglucósidos o macrólidos son introducidos al citosol mediante transportadores MFS (Major Facilitator Superfamily) que normalmente son 26
Tabla 3. Mecanismos de resistencia adquirida. Mecanismo Quimioantibiótico Ejemplo Vía metabólica redundante (Síntesis de folatos) Captación del producto final (Timina) Enzimas líticas o degradativas (ß-lactamasas) Enzimas modificadoras del antibiótico (Quinasas) Enzimas modificadoras del blanco (Metilasas) Proteínas de protección ribosomal (TetO, M y Q) Trimetoprima Sulfonamidas ß-lactámicos Aminoglucósidos Macrólidos Lincosamidas Tetraciclinas Enterobacterias Enterobacterias Cocos Gram positivos La mayoría de las bacterias Señuelos (qnr) Tetraciclinas La mayoría de las bacterias Mecanismos de extrusión activa (AcrB, Cmr, EmrE) La mayoría Gérmenes aerobios Gram negativos empleados para incorporar glúcidos. Debe señalarse que este proceso es válido solamente en gérmenes aerobios ya que estos utilizan la cadena respiratoria para generar los gradientes empleados por estos transportes. La consecuencia lógica de este dato es que los microorganismos anaerobios son naturalmente resistentes a los antibióticos mencionados pues no desarrollan gradientes de H + al carecer de cadena respiratoria. Otro elemento a tener en cuenta relacionado con la transferencia electrónica a lo largo de la cadena respiratoria es el potencial redox de ciertas moléculas quimioantibióticas capaces de oxidarse y reducirse sucesivamente e intercalarse entre los componentes naturales. Los nitroimidazoles poseen potencial levemente negativo, por ello en medio anaerobio el nitroimidazol se reduce y se activa; en cambio, en un medio con O 2 la cadena respiratoria lo oxida por lo que los gérmenes aerobios son naturalmente resistentes. La modificación de los blancos moleculares, enzimas, transportes, receptores o ácidos nucleicos, resulta en resistencia pues las isoformas resultantes conservan su función, pero dejan de ser afines por las drogas. Dentro de esta forma de resistencia debe diferenciarse la debida al polimorfismo genético del blanco de aquella producida en el mismo por modificaciones covalentes inducida por enzimas (ver luego). Debido a que estas moléculas son clave para la fisiología bacteriana, es decir que cualquier cambio en sus secuencias puede ser desfavorable e incluso inviable, la frecuencia de esta resistencia es 27
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