Psicofarmacología
Psicofarmacología 24:135, mayo de 2024 Un estudio investigó 429.784 SNP autosómicos utilizando el algoritmo FBAT-logrank para identificar variantes genéticas que podrían predisponer a los niños a una edad más temprana de aparición de los síntomas de la enfermedad. Se probaron modelos genéticos aditivos, dominantes y recesivos. Un total de 16 SNP alcanzaron valores de asociación, no existiendo superposición con los resultados de otros GWAS. Aunque potencialmente debido al azar, es notable la mención de una serie de genes que están involucrados en la respuesta del cuerpo a las exposiciones ambientales y/o regulados por el medio ambiente, como el ADAMTS2 relacionado con la inflamación, el regulador del estrés MAP3K7 y el gen NAV2 que responde a la vitamina A (57). Klein et al., (2019) investigaron la superposición entre la variación genética común asociada con el riesgo de TDAH y medidas de volumen cerebral para identificar los procesos biológicos subyacentes que contribuyen al trastorno. Para eso tuvieron en cuenta estudios previos que encontraron disminución del volumen del n accumbens, amígdala, n caudado, hipocampo y putamen. En los niveles de variante única y de todo el gen, los metaanálisis encontraron locus significativos asociados tanto con el riesgo de TDAH como con los volúmenes cerebrales. Identificaron a los genes SEMA6D, KIZ y MEF2C como posibles loci clave que contribuyen tanto al riesgo de TDAH como a ICV, y el análisis exploratorio del conjunto de genes reveló una asociación de la superposición de TDAH-ICV con la variación en los genes de crecimiento de neuritas (58). Un GWAS-MA a gran escala en TDAH, considerando 20.183 individuos con TDAH y 35.191 controles, identificó por primera vez 12 locus significativos en todo el genoma, ubicados en o cerca de genes implicados en procesos de neurodesarrollo y funciones neurobiológicas, potencialmente relevante para el TDAH. Entre ellos, destacan FOXP2 en el locus del cromosoma 7, que está implicado en la formación de sinapsis y el desarrollo del habla y el aprendizaje así como DUSP6 (cromosoma 12), que puede jugar un papel en la regulación de la homeostasis de los neurotransmisores al afectar los niveles de DA en las sinapsis. Las otras localizaciones son: ST3GAL3, KDM4A, KDM4A-AS1, PTPRF, SLC6A9, ARTN, DPH2, ATP6V0B, B4GALT2, CCDC24, IPO13 (en cromosoma 1), SPAG16 (cromosoma 2), PCDH7, LINC02497 (cromosoma 4), LINC00461, MIR9–2, LINC02060, TMEM161B-AS1 (cromosoma 5), LINC01288 (cromosoma 8), SORCS3 (cromosoma 10), SEMA6D (cromosoma 15) y LINC01572 (cromosoma 16) (13, 59). En el año 2021, Liu et al., presentaron el primer estudio que utilizó una red neuronal convolucional para clasificar 1033 personas diagnosticadas con TDAH (870 varones, 84,2%) y 950 controles sanos (601 varones, 63,3%) según sus datos genómicos (Ver Cuadro 3). Al incorporar el análisis de prominencia de la red de aprendizaje profundo (Deep learning model), se encontró un total de 96 genes candidatos, de los cuales 14 se han informado en estudios anteriores relacionados con el TDAH. Además, el análisis conjunto de locus de rasgos cuantitativos de expresión y enriquecimiento de ontología genética identificó un gen de riesgo potencial para el TDAH, EPHA5 (ephrin type-A receptor 5, cromosoma 4q13) con una variante de rs4860671. Ephrin A5 es una proteína anclada a glicosilfosfatidilinositol (GPI) de la subclase efrina-A de ligandos de efrina que participa en el desarrollo del cerebro, la remodelación sináptica y la plasticidad sináptica en el cerebro adulto a través de la regulación de la sinaptogénesis. Otros genes involucrados incluyeron NRG3, TENM4, LIG4, MDGA2, BMP2, EPHA5, EPHA7, LPAR1 y TLR (60). Un metaanálisis de cuatro estudios de GWAS en el TDAH Cuadro 3 Red neuronal convolucional y deep learning (Definiciones) Red neuronal convolucional (CNN o ConvNet) es una arquitectura de red para Deep Learning que aprende directamente a partir de datos. Son particularmente útiles para identificar patrones en imágenes con el fin de reconocer objetos, clases y categorías. Deep Learning es un subconjunto del machine learning, que es esencialmente una red neuronal con tres o más capas. Estas redes neuronales intentan simular el comportamiento del cerebro humano, lo que les permite “aprender” de grandes cantidades de datos. EDITORIAL SCIENS // 27
José Alberto Angemi sugirió que el CHMP7 (charged multivesicular body protein, localizado en el cromosoma 8p21.3 y participa en el transporte tardío del endosoma a la vacuola y la división nuclear mitótica) es un gen predisponente. Se ha demostrado que una variante de ADN (rs2294123) asignada a CHMP7 tiene una alta probabilidad de funcionalidad y se correlaciona con niveles reducidos de transcripción. Se correlacionaría con buena respuesta al MPH (61). Recientemente, Hongyao et al., (2023) realizaron un estudio de asociación de red de genes entre TDAH y dislexia, entidades que presentan una alta comorbilidad (25 al 48%). Hallaron que entre los 20 genes con mayor prioridad DRD2, DRD4, CNTNAP2 (relacionado a encefalopatía epiléptica) y GRIN2B (que codifica para una proteína que forma parte de los receptores ionotrópicos de tipo NMDA), se mencionan en la literatura como directamente relacionados con la comorbilidad del TDAH y la dislexia. Además los genes OPRM1 (gen del receptor opioide µ1), CHRNA4 (codifica para el receptor nicotínico alfa 4 ) y el SNCA (proteína alfa-sinucleína) se describieron como candidatos noveles en el desarrollo de comorbilidad de estas dos enfermedades. Los genes mencionados se relacionan, con la transducción de señales, regulación de la transcripción de los promotores de la ARN polimerasa II, transmisión sináptica química, respuesta a fármacos, transporte transmembrana de iones, desarrollo del sistema nervioso, adhesión celular y migración neuronal (62). En el año 2022, Ajnakina et al., utilizando datos del Estudio Longitudinal Inglés sobre el Envejecimiento (ELSA), (estudio multidisciplinario en curso de una muestra nacionalmente representativa de la población inglesa mayor de 50 años), encontraron un riesgo elevado de mortalidad relacionado a la predisposición multigénica del TDAH, utilizando el Score Poligénico (PGS), relacionado a asma, EPOC, DBT 2 y elevado riesgo cardiovascular, independientemente de las conductas de riesgo conocidas en esta población (consumo de sustancias, tabaquismo, conductas delictivas, accidentes). El riesgo de EPOC se correlacionó con menor edad de la madre al momento del parto (teniendo en cuenta que los embarazos adolescentes son más frecuentes en el grupo de riesgo (63). familias NJLAGS, identificaron genes de riesgo potenciales para ambas entidades. Dentro de las regiones de ligamiento, hay 36 genes asociados con el TDAH mediante un enfoque de priorización de genes basado en pedigrí. KDM6B (lisina desmetilasa 6B) es el gen de mayor rango, siendo un gen de riesgo conocido para trastornos del desarrollo neurológico. Otros fueron MYBBP1A, PER1 y TIMELESS, todos relacionados al ritmo circadiano (64). Discusión La etiología del TDAH es compleja y multifactorial. La teoría más plausible hasta la fecha es que surge de múltiples factores de riesgo genéticos y ambientales, que tienen pequeños efectos individuales y actúan en conjunto para aumentar la susceptibilidad a desarrollar el trastorno. Esto constituye un patrón de herencia no mendeliana, compleja, con posible penetrancia incompleta y expresividad variable, que sugiere la acción conjunta de múltiples genes de efecto moderado o discreto con factores ambientales. Otra hipótesis que se debe explorar en futuras investigaciones es la posibilidad de que el TDAH sea un trastorno omnigénico. El modelo omnigénico de Boyle et al., (65) postula la existencia de una pequeña cantidad de genes centrales que tienen papeles biológicamente interpretables en la enfermedad junto con una cantidad mucho mayor de genes periféricos que regulan a estos genes centrales. La evidencia actual iría a favor de que los casos de TDAH pueden definirse como extremos de la distribución de los síntomas del mismo (inatención /hiperactividad/impulsividad) y que los subtipos no corresponderían a distintas genéticas. Los estudios de GWAS sobre estos rasgos revelaron influencias genéticas tanto únicas como compartidas en las dimensiones del TDAH, en sintonía con la tendencia actual del concepto de espectro. Dentro de esto debemos considerar la fuerte evidencia de las relaciones genéticas y fenotípicas entre TDAH y TEA, y la comorbilidad con múltiples trastornos, como el consumo de sustancias, trastornos del humor y ansiedad, trastorno antisocial, asma, DBT, EPOC y obesidad entre otros. El New Jersey Language and Autism Genetics Study (NJLAGS) recopiló más de 100 familias con al menos un miembro afectado por TEA. Estas mostraron una alta prevalencia de TDAH, brindando una buena oportunidad para estudiar los factores de riesgo genéticos compartidos para el TEA y el TDAH. El estudio de vinculación de las familias NJLAGS reveló regiones en los cromosomas 12 y 17 que están significativamente asociadas con el TDAH. Utilizando datos de secuenciación del genoma completo en 272 muestras de 73 Quedan fuera de este trabajo los importantes aportes de la farmacogenómica, estudios detallados sobre correlación estructura-función (medidas mediante neuroimágenes funcionales y/o test neuropsicológicos)-genética y las intrincadas interacciones GxA. Todo esto refleja la complejidad del tema y la puesta en evidencia de que cuanto más sabemos de genética, más importancia le debemos dar al ambiente. 28 // EDITORIAL SCIENS
