farmacología
farmacología cardiovascular 57 | xxxxx de 2023 una manera considerable. Más recientemente, el advenimiento de un nuevo grupo farmacológico ha producido una verdadera revolución en lo que a esta patología respecta. Se trata de las gliflozinas, inhibidores del cotransporte sodio glucosa renal tipo 2 (i-SGLT2). Su mecanismo de acción radica en la reducción de la reabsorción de glucosa a nivel renal. Tal como sabemos, gran parte de la glucosa filtrada se reabsorbe por los transportadores SGLT tubulares. Existen dos isoformas del mismo, SGLT1 y SGLT2. El primero se expresa en el segmento S3 del túbulo contorneado proximal (TCP) y reabsorbe 10% de la glucosa filtrada. Posee gran afinidad por la misma pero poca capacidad. El SGLT2 está presente a nivel del segmento S1 y S2 del TCP, reabsorbe el 90% de la glucosa filtrada, posee menor afinidad pero mayor capacidad de transporte. La gliflozinas, al inhibir de forma selectiva y reversible el SGLT2 (excepto sotagliflozina que inhibe también SGLT1 y canagliflozina que inhibe parcialmente al SGLT1 también) generan glucosuria, natriuresis y diuresis osmótica disminuyendo así la precarga, postcarga, las presiones de llenado y el estrés parietal. El aumento de la natriuresis genera mayor llegada de sodio a la mácula densa lo que hace que se estimule el feedback túbulo-glomerular provocando vasoconstricción de la arteriola aferente, con la consiguiente disminución del hiperfiltrado glomerular, llevando así a una mejoría del daño renal. Cabe destacar que es esperable con el inicio del tratamiento una elevación transitoria de los niveles de creatinina, que no requieren modificación o interrupción del fármaco. Al disminuir la congestión renal y el hiperfiltrado mejora la función de las células yuxtaglomerulares encargadas de secretar eritropoyetina, mejorando así los valores de hematocrito. Por otro lado, se postula que por semejanza en la estructura del intercambiador Na/H (NHE) con los SGLT, las gliflozinas podrían inhibir a los primeros, sobretodo a la isoforma 1 presente en el miocardio y en los vasos, responsable de mantener el pH miocárdico y de evitar la lesión por isquemia-reperfusión. A su vez, las gliflozinas también reducen la actividad del NHE en el sarcolema, lo cual disminuye la proteína-kinasa-II dependiente del calcio y de la calmodulina. Esto provoca aumento del calcio mitocondrial mejorando así la relajación y la contractilidad de la fibra. Además, estas moléculas, mejoran el metabolismo miocárdico aumentando la concentración de cetonas que optimizan la disponibilidad del ATP. Por último, se ha evidenciado que poseen efectos antiinflamatorios al estimular las enzimas AMPK (adenosín monofosfato kinasa) y SIRT1 (sirtuina) que aumentan la actividad antioxidante, antiinflamatoria, reducen la liberación de radicales libres y mejoran la actividad mitocondrial. Dicho esto, el objetivo del presente trabajo es realizar una revisión de la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y efectos adversos relacionados al uso de gliflozinas en la insuficiencia cardiaca. Estudio DAPA-HF Contó con un comité independiente de monitoreo de datos y seguridad. Los análisis realizados por el patrocinador fueron replicados por un grupo académico independiente en la Universidad de Glasgow. Se incluyeron mayores de 18 años con FEY de 40% o menos, y NYHA grado II, III o IV. Se requería que los pacientes tuvieran NT-proBNP mayor a ≥600 pg/ml (o ≥400 si tuvieron hospitalización por IC el año previo, o ≥900 si tenían FA), con tratamiento médico óptimo para IC. Con respecto a los sujetos que tenían DM2, se debía considerar precaución con el uso de insulina o sulfonilureas. Los principales criterios de exclusión eran DM1, hipotensión, pacientes inestables hemodinámicamente, o con insuficiencia renal grave (depuración menor a 30). Se aleatorizó a dapagliflozina 10 mg o placebo en proporción 1:1 y se determinaron eventos los 14 días, 60 días, y luego cada 4 meses. Se permitía por única vez una reducción de dosis a 5 mg o suspensión transitoria del fármaco si aparecian deterioro grave de la función renal, deshidratación o hipotensión. Considerando una tasa de eventos de 11% anual, se estimó que se debían reclutar 4500 pacientes para presentar 844 eventos del desenlace principal combinado, lo que otorgaría un error alfa de .05 y un poder del 90% para demostrar una reducción del riesgo de 0.8. El análisis fue por intención de tratar (incluyó a todos los sujetos aleatorizados). El período de selección fue entre 2017 y 2018, y se incluyeron pacientes de 20 países (45% tenían DM2), seguidos en promedio por 18 meses (más del 98% continuaba con las evaluaciones completas hacia el final del estudio). Es destacable que de los más de 8000 sujetos seleccionados, un 50% presentaron falla de selección (screening failure) siendo atribuido principalmente a los valores de BNP remitidos al laboratorio central, que se encontraban por debajo del rango para la inclusión. El criterio de valoración principal combinado de empeoramiento de IC (hospitalización o visita a guardia requiriendo diuréticos IV) o muerte cardiovascular fue del 16,3% en el grupo de dapagliflozina y 21,2% en el grupo placebo, una reducción absoluta de casi 5% y reducción del riesgo relativo del 26% (HR 0,74; IC 95%, 0,65 a 0,85; P
ces por separado, hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (reducción del 30%), muerte cardiovascular (reducción del 18%), y se destaca una reducción de la mortalidad por cualquier causa del 17%. También se redujeron los desenlaces secundarios como el criterio combinado sin visitas a guardia (reducción del 25%), mejoría en los síntomas relacionados a la IC (evaluado por puntaje de Kansas City), incremento global de 2.3 puntos, con 15% más de probabilidad de mejorar al menos 5 puntos del cuestionario. El beneficio de dapagliflozina se mantuvo en todos los subgrupos, y se halló un probable mayor beneficio en los sujetos que se encontraban en clase funcional II. Otro hecho llamativo fue que no se hallaron efectos adversos graves, sino lo contrario: hubo menos eventos de depleción de volumen o eventos renales graves en comparación con placebo. Subestudios y hallazgos post-hoc: • Efectos en las arritmias: La dapagliflozina redujo todos los desenlaces relacionados a arritmias graves en comparación con placebo: Criterio combinado de arritmia ventricular, paro cardíaco resucitado o muerte súbita: 5,9% vs. 7,4% con placebo (p = 0,037); arritmia ventricular: 2,1% vs. 2,7%; paro cardíaco resucitado: 0,2% y 0,1%; muerte súbita: 3,9% con dapagliflozina vs. 4,8% con placebo. • Efectos estratificados por niveles de troponina: beneficio en todos los cuartilos de valores de troponina basal. • Efectos estratificados por edad: hay una leve tendencia a mayor beneficio de la dapagliflozina a medida que incrementa la edad (Aunque la p de interacción fue neutral). • Efectos estratificados por la dosis de furosemida: sin diferencias, aunque en el grupo sin furosemida el HR fue de 0.57. • Efectos estratificado por el uso de fármacos concomitantes: Similares beneficios en pacientes que usaban dosis bajas o altas de IECA-BRA, ARM, ARNI, BBloqueantes. • Efectos en la tasa de eventos recurrentes; reducción similar del tiempo al primer evento (25%) y de eventos recurrentes. Estudio EMPEROR-Reduced En paralelo, se desarrolló el estudio EMPEROR. Los autores refieren que el DAPA-HF incluyó principalmente a pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo de grado leve a moderado, mientras que en el ensayo EMPEROR-Reduced, se evaluó una gliflozina en una población de pacientes con IC crónica con una mayor severidad de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. Tabla 1 wwww N° Grupos Criterios inclusión Seguimiento Punto final primario Resultado de variable principal NNT Mortalidad Cardiovascular Mortalidad por cualquier causa Hospitalizaciones por IC Empeoramiento de la función renal DAPA HF 4744 Dapagliflozina 10 mg vs placebo FEy < 40%; NYHA II-IV; NT-proBNP mayor a ≥600 pg/ml (o ≥400 si tuvieron hospitalización por IC el año previo, o ≥900 si tenían FA), tratamiento médico óptimo para IC 18,2 meses Muerte cardiovascular, hospitalización o reagudización de IC 11,6 vs 15,6 eventos/100 pacientes-año HR 0,75 (0,65 - 0,85) p 2500 si FEy 35-40% 16 meses Muerte cardiovascular, primera hospitalización por IC 15,8 vs 21 eventos/100 pacientes-año HR 0,75 (0,65 - 0.86) p
