Gliflozinas. Inhibidores del cotransporte sodio-glucosa Tipo 2 // Ezequiel J Zaidel • Efectos directos positivos off-target: reducción de la actividad del intercambiador sodio-hidrógeno NH3 en el túbulo proximal. • Efectos indirectos positivos: Reducción de la glucemia, la presión arterial, el peso corporal. • Efectos sinérgicos con los inhibidores del SRAA: El efecto de los inhibidores del SRAA es sobre la arteriola eferente y las gliflozinas sobre la aferente, asociado al descenso de presión arterial sistémica, y la reducción del riesgo de hiperkalemia. Los efectos en la tasa de filtrado glomerular se esquematizan en la Figura 1. Estudios de gliflozinas en insuficiencia renal, inicio con problemas Cuando se desarrollaron inicialmente los ensayos clínicos en diabetes, los investigadores tuvieron precauciones por un potencial daño renal visto en los estudios clínicos en fases iniciales. El programa CANVAS tuvo su evaluación conjunto de los desenlaces renales (CANVAS-R) y luego el CREDENCE evaluó específicamente a la nefropatía diabética. Como mencionamos previamente, lamentablemente por el aumento significativo en las amputaciones en el CANVAS, hubo un retroceso en el desarrollo e implementación de las gliflozinas, que luego en metanálisis sucesivos y en estudios observacionales comprobaron una reducción de las amputaciones. Estudios CANVAS y CANVAS-R, desenlaces renales en DM2 Enroló 10142 pacientes con DM2, que tenían una TFG inicial en promedio de 76 ml/ min/1,73m 2 , un cociente albúmina-creatini- Figura 1 67
Gliflozinas. Inhibidores del cotransporte sodio-glucosa Tipo 2 // Ezequiel J Zaidel na urinario promedio de 12,3 mg/g y que se encontraban ya recibiendo inhibidores SRAA (80%). Se los aleatorizó a recibir canagliflozina o placebo. La pendiente de caída del filtrado fue más lenta en los que recibieron la gliflozina (diferencia promedio de la pendiente de 1.2 ml/min/1.73 m 2 por año), y la albuminuria fue 18% más baja hacia el final del estudio (evaluada como cociente albúmina-creatinina urinario). Pero estos puntos subrogantes también se tradujeron en desenlaces clínicos. El criterio de valoración principal combinado era duplicación sostenida de la creatinina sérica, enfermedad renal en etapa terminal y muerte por causas renales, y ocurrió con menos frecuencia en los tratados con canagliflozina en comparación con placebo (1,5 cada 1000 pacientes/año en el grupo de canagliflozina frente a 2,8 cada 1000 pacientes/año en el grupo de placebo, lo que se tradujo en un 47% de disminución del riesgo relativo de eventos). El beneficio fue consistente en todos los subgrupos. CREDENCE Este estudio, realizado por los mismos patrocinadores, se enfocó en la “insuficiencia renal proteinúrica”, es decir, tuvo como objetivo evaluar desenlaces renales mayores (y cardiovasculares) en sujetos que presentaban valores entre 300 mg/g y 5000 mg/g de cociente albúmina-creatinina urinario, con TFG entre 30 y 90. Se enrolaron 4400 sujetos de diferentes continentes. La edad promedio fue 69 años, 33% eran mujeres y la duración de la DM2 previa al momento del ingreso al protocolo era de 15 años, siendo en forma concomitante hipertensos prácticamente todos los sujetos. El cociente albúmina-creatinina urinario fue 927 mg/g y la TFG promedio fue 56. El comité de monitoreo de datos y seguridad decidió interrumpir el estudio por observar un franco beneficio en el grupo tratado con canagliflozina, al seguimiento promedio de 2.6 años. El criterio de valoración principal combinado (diálisis, trasplante o una TFG
