Gliflozinas. Inhibidores del cotransporte sodio-glucosa Tipo 2 // Ezequiel J Zaidel otro lado, cuando se presentaron los estudios de real world data grandes CVD-real 1, CVD-real 2, Nordic, y los metanálisis de los mismos, se observó en millones de pacientes del mundo real que, en comparación con el inicio de otros fármacos para diabetes, el inicio de gliflozinas se asociaba con menor tasa de infartos (-23%) y de ACV (-25%). En el estudio DECLARE, un subanálisis estratificó a los paciente en función del infarto de miocardio previo o no, demostrando que, por un lado, los pacientes con infarto previo (sobre todo en los 2 años previo al inicio del ensayo clínico) tenían una mayor tasa de MACE en el seguimiento comparados con los sujetos con DM2 sin IAM previo, y por otro lado, que los efectos beneficiosos de la dapagliflozina se observaron principalmente en los sujetos con infarto previo (reducción del 16% del MACE, 2.6% de reducción del riesgo absoluto, p=0.048, a expensas principalmente de reducción de IAM del 22%, 2.5% de reducción del riesgo absoluto, p=0.019). Otro estudio unicéntrico, pero en este caso hecho en China y con, a mi parecer, ciertas críticas a la metodología (mal escrito, gráficos erróneos), analizó a pacientes con DM2 que en la internación por infarto iniciaban dapagliflozina o no (y ninguna otra gliflozina), sugiriendo beneficios en los iniciadores de gliflozinas. Un estudio precoz, diseñado por médicos de un centro (EMMY trial), evaluó a la empagliflozina tras un infarto reciente, demostrando mejoría en el BNP, en parámetros ecocardiográficos, y sin hallar incremento de eventos coronarios (igualmente un bajo N). Las empresas patrocinadoras de gliflozinas entonces, se han embarcado en el estudio de estos fármacos en contexto de ASCVD: Los estudios DAPA-MI y EMPACT- MI, si bien tienen como objetivo principal determinar si dapagliflozina y empagliflozina tienen efectos en la prevención de IC en sujetos con nueva disfunción ventricular tras un infarto, comparten la característica de iniciar la gliflozina precozmente tras un infarto de miocardio y, obviamente, analizan entre otras variables la tasa de eventos coronarios recurrentes. Estudio EMPACT-MI Es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que tiene como objetivo evaluar la seguridad y eficacia de empagliflozina 10 mg vs placebo en pacientes con elevado riesgo de desarrollar IC después de un IAM. El N estimado es de 5000 pacientes, y se requiere que sean sujetos que presentan IAM y nueva disfunción ventricular (FEY
Gliflozinas. Inhibidores del cotransporte sodio-glucosa Tipo 2 // Ezequiel J Zaidel causa, y hospitalizaciones por infarto de miocardio (MI) o mortalidad por cualquier causa. Otros puntos finales secundarios incluyen el tiempo hasta la mortalidad cardiovascular. Se evaluarán eventos adversos graves, eventos adversos que llevan a la interrupción de la medicación del ensayo durante al menos 7 días consecutivos, y eventos adversos de interés especial (AESI), como lesión renal aguda, cetoacidosis, lesión hepática o eventos que llevan a la amputación de miembros inferiores. La duración del estudio no es fija sino que será hasta que aparezcan 532 eventos, y con ello tiene un poder del 85% para mostrar una reducción del riesgo del 23% para el punto final primario, con un error alfa del 5%. Se estima que los resultados estarán disponibles en 2024. Estudio DAPA-MI Ensayo clínico basado en registros sanitarios de 2 países, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Incluye pacientes con IAM sin diabetes, en riesgo de desarrollar IC. La aleatorización se estratificará por edad, FEY, y función renal. Este estudio evaluará el efecto de dapagliflozina 10 mg (5 mg si hay disfunción renal grave o depleción de volumen) versus placebo, administrado una vez al día en pacientes con infarto de miocardio, y el objetivo primario es un compuesto de hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular, evaluado en un análisis de tiempo hasta el evento (event-driven). Los objetivos secundarios incluyen los componentes individuales del objetivo primario, así como otros eventos cardiovasculares, resultados de seguridad y medidas de calidad de vida. El estudio se llevará a cabo en Suecia y en el Reino Unido, y se aleatorizarán aproximadamente 6400 pacientes. El estudio utilizará 2 registros clínicos nacionales de alta calidad en vez de llevar a cabo un registro prospectivo de datos de cada paciente. El estudio está programado para comenzar en el tercer o cuarto trimestre de 2020 y se espera que finalice en el primer o segundo trimestre de 2023, con duración anticipada de aproximadamente 30 meses. Potenciales mecanismos de las gliflozinas para reducir el riesgo de IAM En la revisión de Jacob Udell en Journals of the American College of Cardiology (JACC), se proponen diversos mecanismos: Los mecanismos potenciales no se centrarían directamente en la inhibición de la trombosis coronaria, sino más bien en la atenuación de la activación neurohormonal, la necrosis de los cardiomiocitos y la injuria por reperfusión. La inhibición de SGLT2 mejora la función endotelial y la vasodilatación, el metabolismo energético miocárdico y preserva la contractilidad, y en paralelo reduce el estrés oxidativo, con lo que se logra mejorar el flujo coronario y des-precargar al ventrículo izquierdo. Todos los mecanismos mencionados podrían prevenir la hipertrofia, las arritmias, la fibrosis y la aparición de IC clínica. En pacientes con DM2 y cardiopatía isquémica, así como en pacientes con IC, se demostró previamente remodelado inverso con reducción del índice de masa ventricular izquierda. La inhibición de SGLT2 podría a su vez proporcionar otros beneficios cardiometabólicos en una población de alto riesgo después de un IAM, incluyendo reducciones en la poscarga y precarga, control glucémico y pérdida de peso a través de la natriuresis y glucosuria. Además, los efectos cardio-renales directos e indirectos, como la reducción de la 74
