Las enfermedades crónicas no transmisibles son la principal causa de mortalidad y morbilidad a nivel global. Diabetes, enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca, son algunos ejemplos de patologías que se encuentran en constante incremento lamentablemente. Sin embargo, hay buenas noticias: un grupo de fármacos se postuló y desarrolló a pasos rápidos, consolidándose como primera línea de tratamiento para estas patologías: los inhibidores del cotransporte sodio-glucosa tipo 2, o “gliflozinas”. Pocos descubrimientos tuvieron tanto impacto en la medicina en los últimos tiempos. En este libro en español se realiza una revisión desde la molécula hasta el paciente, se describen aspectos bioquímicos, fisiopatológicos, farmacológicos, así como terapéuticos, resultados de ensayos clínicos, metanálisis, hasta conceptos fármaco-económicos.
El lector podrá encontrar aquí todo lo que debe saber acerca de las gliflozinas. Consideramos que un libro acerca de este tema íntegramente desarrollado en idioma español colaborará con la formación y actualización de médicos y de otros trabajadores de salud, desde pregrado
hasta posgrado.
Gliflozinas. Inhibidoresdel cotransporte sodio-glucosa Tipo 2 // Ezequiel J Zaidel hacia el interior fue descrito inicialmente por Crane en 1960. Posteriormente, se amplió el conocimiento y se comprobó que una variedad de moléculas, incluidos nutrientes, neurotransmisores, metabolitos y electrolitos utilizan estos transportadores, llamados cotransportadores o simportes. La naturaleza hidrofóbica de estas proteínas integrales de membrana impedía su aislamiento en una forma adecuada para la secuenciación de aminoácidos, por lo que recién en los años 80 se logró identificarla apropiadamente mediante clonación. Años después, se identificó, secuenció y caracterizó completamente su estructura y roles fisiológicos, dando como resultado la identificación de la estructura primaria del cotransportador de Na+/glucosa intestinal humano SGLT1 (SLC5A1). Posteriormente se identificaron el homólogo humano de SGLT1 de conejo (SLC5A1), así como el homólogo humano específico de riñón SGLT2 (SLC5A2). La familia de transportadores de soluto SLC5 humana incluye 12 miembros. Es parte de la familia de simportadores de sodio (SSS). Los miembros de SLC5 suelen transportar pequeños solutos, como azúcares, vitaminas, aminoácidos o iones orgánicos más pequeños. SGLT1 Su función principal es la absorción de glucosa y galactosa a través de la membrana del borde en cepillo intestinal. También desempeña un papel en la reabsorción de estos azúcares en el riñón, donde se puede encontrar en las regiones S2 y S3 de los túbulos proximales. Las mutaciones en este gen conducen a la malabsorción intestinal de glucosa/galactosa, un trastorno metabólico raro que causa una diarrea severa que puede ser fatal a menos que se eliminen la glucosa y la galactosa de la dieta. Recientemente, se ha propuesto que SGLT1 contribuye a una nueva variedad de procesos fisiológicos, incluida la detección de glucosa en el cerebro, la protección contra patógenos en linfocitos activados, o la implantación embrionaria. SGLT1 transporta los azúcares naturales glucosa y galactosa. El transporte de azúcar requiere del cotransporte de Na+, lo que ocurre con una estequiometría de 2 iones Na+ por cada molécula de azúcar transportada. Además, se ha propuesto que SGLT1 puede funcionar como uniportador de Na+, e incluso como canalizador de agua y urea. SGLT2 SGLT2 se encuentra en la membrana apical del segmento S1 del túbulo contorneado proximal renal, donde interviene en la absorción de la mayor parte de la glucosa presente en el filtrado glomerular. Las mutaciones en el gen que codifica SGLT2 son responsables de la glucosuria renal familiar, un raro trastorno que produce pérdida de glucosa en la orina a pesar de los niveles normales de glucosa en sangre. Debido a su papel altamente especializado en la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal, SGLT2 ha sido ampliamente estudiado por la industria farmacéutica como diana terapéutica para controlar los niveles de glucosa en sujetos diabéticos. Los fármacos dirigidos a SGLT2 han recibido una atención cada vez mayor debido a sus efectos cardioprotectores en pacientes diabéticos y, por lo tanto, a su posible uso adicional como herramientas farmacéuticas para prevenir la insuficiencia cardíaca. Si bien la expresión de SGLT2 se restringe principalmente a los túbulos proximales del riñón, curiosamente, su expresión se ha de- 20
Gliflozinas. Inhibidoresdel cotransporte sodio-glucosa Tipo 2 // Ezequiel J Zaidel tectado en páncreas, tumores de próstata y glioblastoma, así como endotelio vascular y corazón. Numerosos experimentos in vivo en la década de 1980 destacaron la existencia de un sistema de transporte de glucosa de baja afinidad en los primeros túbulos proximales. Posteriormente, SGLT2 se clonó y caracterizó con éxito a principios de la década de 1990. Estudios recientes revelaron que la coexpresión de SGLT2 con MAP17, una pequeña proteína que interactúa con SGLT2, intensifica en gran medida su función de transporte. Este hallazgo permitió confirmar que SGLT2 es un transportador de baja afinidad y alta capacidad, muy selectivo para la glucosa, inhibido por la florizina y que la estequiometría de acoplamiento de Na+ a glucosa es 1:1. Existen otros SGLT presentes en diversos órganos, pero cuyo desarrollo excede a los fines de esta publicación. Propiedades transportadoras Los transportadores de glucosa dependientes de sodio o SGLT son transportadores activos secundarios presentes en las membranas plasmáticas de diferentes células epiteliales intestinales y renales. Como ya se mencionó, son capaces de transportar sus sustratos en contra de sus gradientes de concentración, utilizando la energía proporcionada por el gradiente electroquímico de Na+ dirigido hacia el interior generado por la Na+/K+-ATPasa. Su proceso de transporte sigue el llamado modelo de acceso alterno (el sitio de unión al sustrato está expuesto alternativamente a ambos lados de la membrana plasmática). Dada la carga positiva de los iones Na+, el proceso de transporte es electrogénico y, por tanto, induce la despolarización de la membrana. Con respecto al SGLT1 específicamente, se observó que puede transportar agua y también sodio como mono-transporte. Por otro lado, SGLT2 corresponde al transportador de baja afinidad y alta capacidad, y que media el transporte de D-glucosa y α-MD dependiente de Na+ saturable y sensible a la florizina. A diferencia de SGLT1, SGLT2 no transportaba D-galactosa. Existe un nivel extremadamente alto de expresión de SGLT2 en el segmento S1 del túbulo proximal. La florizina resultó ser un inhibidor más potente de SGLT2 (IC50 = 11 nM) que de SGLT1 (IC50 = 140 nM). SGLT1 y SGLT2 en el transporte de azúcar en el intestino y el riñón En el intestino delgado (duodeno, yeyuno), los carbohidratos de la dieta son hidrolizados a monosacáridos por las enzimas pancreáticas y las hidrolasas del ribete en cepillo, como la lactasa y la sacarasa-isomaltasa, lo que resulta en altas concentraciones de azúcar en la superficie del borde en cepillo después de una comida rica en carbohidratos. Los productos de la digestión son principalmente D-glucosa, D-galactosa y D-fructosa, que deben ser absorbidos eficientemente por los enterocitos del tercio superior de las vellosidades intestinales. En el riñón, la D-glucosa se filtra libremente en el glomérulo y se reabsorbe casi por completo del líquido tubular mediante los transportadores del túbulo proximal SGLT2 y SGLT1. Aproximadamente el 90% de la glucosa filtrada es reabsorbida por el segmento S1 temprano de los túbulos proximales y solo una fracción más pequeña llega al túbulo recto proximal (parte posterior de los segmentos S2 y todos los segmentos S3). Una vez dentro de la célula, la glucosa puede difundirse hacia la sangre a través de los GLUT2. 21
