Gliflozinas. Inhibidores del cotranslorte sodio-glocosa Tipo 2. Ezequiel José Zaidel

Gliflozinas. Inhibidores del cotransporte sodio-glucosa Tipo 2 // Ezequiel J Zaidel diferentes sitios de unión, incluyendo sitios intermedios, aún no bien dilucidados. Todos los miembros de la familia SGLT son proteínas de 60 a 80 kDa que contienen 580 a 718 aminoácidos. Los SGLT presentan 14 asas transmembrana. El SGLT1 fue el primer SGLT que se descubrió y se estudió de forma exhaustiva. Comprende 14 hélices transmembrana de las cuales tanto los extremos terminales COOH como NH2 miran hacia el espacio extracelular. Los SGLT1 están presentes en las superficies luminales de las células que recubren el intestino delgado, donde absorben la glucosa de fuentes dietéticas. También se encuentran en los túbulos renales donde facilitan la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular: Se expresa en el segmento S3 del túbulo contorneado proximal, es de alta afinidad pero baja capacidad. Los transportadores enlazados sodio-glucosa simportan la glucosa junto con los iones de sodio. Los SGLT no utilizan directamente ATP para transportar glucosa en contra de su gradiente de concentración, sino que dependen del gradiente químico de concentración de sodio generado por la sodio-potasio ATPasa (transportadores activos secundarios). La relación estequiométrica de los transportadores SGLT es diferente (2 Na: 1 Glucosa para SGLT1, y 1:1 para SGLT2). Desarrollo de inhibidores SGLT2 y SGLT1 Ya en 1987 en el primer modelo murino, se demostró que la florizina (inhibidor de todos los SGLT), al aumentar la excreción urinaria de glucosa, normalizó los niveles de glucosa en plasma y corrigió por completo las anomalías asociadas con las diabetes, como la insulinorresistencia en los tejidos periféricos y la función de las células β. Dado que la florizina no se puede administrar por vía oral y tiene inhibición no selectiva, no se la utilizó en la terapéutica de la diabetes. Posteriormente se desarrollaron otras mo- Tabla 1 24

Gliflozinas. Inhibidores del cotransporte sodio-glucosa Tipo 2 // Ezequiel J Zaidel léculas intermedias, y finalmente las que se encuentran actualmente disponibles comercialmente (tabla 1). Son glucósidos tipo C, que no se hidrolizan en el intestino alcanzando buenos niveles plasmáticos tras su administración vía oral. La ventaja adicional de estos inhibidores de SGLT2 usados clínicamente es su alta afinidad y selectividad por SGLT2 (150 a ~ 3000 veces más selectivos para SGLT2 que para SGLT1), excepto la sotagliflozina diseñada como un inhibidor dual. Acciones farmacológicas de los inhibidores de SGLT2 en la diabetes Los inhibidores de SGLT2 comenzaron a usarse clínicamente en 2012, y se requirieron una gran cantidad de ensayos clínicos para demostrar su eficacia en el tratamiento de pacientes diabéticos. Los inhibidores de SGLT2 reducen la glucosa en sangre y la HbA1c, recuperan la función de las células β y mejoran la resistencia a la insulina. Además, disminuyen el peso corporal y la presión arterial, y reducen los niveles de ácido úrico y triglicéridos en sangre. Más adelante veremos que los ensayos clínicos a gran escala también han demostrado que los inhibidores SGLT2 son eficaces en la reducción de eventos cardiovasculares, renales, y posiblemente hepáticos. Reducción de la uricemia Se ha observado en todos los ensayos clínicos que los inhibidores SGLT2 reducen los niveles de ácido úrico. El estudio de Yukihiro Chino et al. fue clave para comprender el mecanismo: Primero, se observó que tras la administración de SGLT2i había más uricosuria, y luego, que la eliminación de ácido úrico era más dependiente de la glucosuria que de los niveles de SGLT2i plasmático. Finalmente, se identificó a los transportadores GLUT9 (más específicamente GLUT9ΔN, SLC2A9b, cotransportador de glucosa y ácido úrico, que se expresa en la cara luminal de las células tubulares) como el responsable del efecto uricosúrico. Por otro lado, la deprivación celular de energía modularía a nivel mitocondrial las vías del NAD+ y consecuentemente a la sirtuina-1, que regula en menos a la xantino oxidasa. Sin embargo, la correlación entre el nivel de ácido úrico plasmático o la uricosuria y los potenciales beneficios cardio - reno - metabólicos no se encuentra totalmente dilucidada. Reducción del peso corporal Se observa una leve pero significativa reducción de peso a las pocas semanas de iniciar el tratamiento. Se atribuye inicialmente a la diurésis osmótica con reducción del volumen extracelular y posteriormente a una reducción de la grasa corporal total por balance energético negativo, incremento en la lipólisis y la oxidación de ácidos grasos, sin modificación de la masa magra. La reducción de peso promedio observada en los ensayos clínicos a gran escala en sujetos con diabetes oscila entre 1.8 y 2.4 kilos en promedio. Efectos nefroprotectores En sujetos con diabetes se observa una hiperfiltrado glomerular, el cual se observa en hasta el 67% de los sujetos con diabetes tipo 1 y hasta el 73% de los sujetos con diabetes tipo 2. Esta hiperfiltración incluso precede a la albuminuria y a la disminución de la función renal. El aumento de la TFG en las nefronas remanentes para compensar el número reducido de nefronas acelera aún más el daño renal en la diabetes, al aumentar la presión intraglomerular y el flujo transcapilar. Los inhibidores SGLT2 activan 25