Gliflozinas. Inhibidores del cotranslorte sodio-glocosa Tipo 2. Ezequiel José Zaidel

Gliflozinas. Inhibidores del cotransporte sodio-glucosa Tipo 2 // Ezequiel J Zaidel en sujetos con obesidad o con diabetes. Por otro lado, en paciente que se encontraban ya en tratamiento con insulina y otros antidiabéticos orales, las dosis de 100 mg y de 300 mg fueron efectivas para lograr una elevada EUG, reducción de la glucemia postprandial, la HbA1c y el peso corporal. Finalmente, en estudios en sujetos con y sin diabetes, se observó incremento del umbral renal de reabsorción de la glucosa y mejoría en las funciones de la célula beta. Absorción Tras la administración oral, la biodisponibilidad es de 65%. Los alimentos no afectan la absorción, pero en los ensayos clínicos en fase III, el fármaco se administró antes de las comidas para aprovechar el efecto de reducción de la glucemia postprandial. El tiempo al pico plasmático fue entre 1 y 2 h después de la dosis, con una concentración máxima de 1059 -- 3148 ng/ml (en pacientes con diabetes en tratamiento el pico plasmático es más retardado, entre 2 y 4 horas). Sin embargo, se debe destacar que el estado estacional se logra recién después de 45 días. Distribución En circulación, se une ampliamente a proteínas plasmáticas (> 99%, principalmente a albúmina y alfa-glicoproteína ácida). El compuesto presenta elevada liposolubilidad y pasaje de membranas, con un volumen de distribución de 119 l/kg. Metabolismo y eliminación La canagliflozina presenta una vida media de 12 a 15 hs, lo que avala una única toma diaria. El metabolismo es por O-glucuronidación (mediada por la UDP glucurondil transferasa UGT1A9 y UGT2B4. Luego es transportada por la glicoproteína P y la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP). Presenta dos metabolitos inactivos, éter (O)- glucurónidos M5 y M7. La eliminación de la canagliflozina y de sus metabolitos se da por heces (60%) y orina (32,5%). Interacciones Se observaron pocas interacciones de relevancia: Tras múltiples comparaciones, se observó una leve reducción de las concentraciones de canagliflozina cuando se coadministraba con rifampicina (por ello, también es posible que su eficacia se vea reducida con el uso de otros inductores como hierba de San Juan -hipérico, barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, ritonavir, o efavirenz). Por otro lado, a pesar de su elevada unión a proteínas, no se espera que tenga interacciones por desplazar o ser desplazado. Se debe destacar un posible incremento en la digoxinemia por interferir con la glicoproteína P. Algo similar podría suceder con la coadministración de dabigatrán. Más allá de ello, se debe considerar la interacción farmacodinámica con diuréticos y otros fármacos cardiometabólicos, donde canagliflozina puede potenciar a los diuréticos, reducir la presión arterial, y el peso corporal. Dosis 100 mg o 300 mg, una vez al día. Tanto el inicio de tratamiento como la titulación de dosis se deben realizar con precaución en sujetos añosos, con depuración de creatinina baja, así como en los sujetos que reciben hipoglucemiantes (incluso se debe considerar reducir dosis de insulina o sulfonilureas). En sujetos inestables y con depleción de volumen se sugiere optimización previa al inicio de tratamiento. Se debe recordar que la mayoría de los sujetos que inician tratamiento con inhibidores SGLT2 presentan un estado de hiperfiltrado, 30

Gliflozinas. Inhibidores del cotransporte sodio-glucosa Tipo 2 // Ezequiel J Zaidel por lo que es esperable que tras el inicio de tratamiento se observen elevaciones de los niveles de creatinina y caída de la tasa de filtrado glomerular estimada, que, pasadas las primeras semanas se regulariza y termina provocando un enlentecimiento en el deterioro crónico del filtrado. Esto se verá con más detalles en los capítulos de inhibidores SGLT2 en sujetos con insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal. Dapagliflozina Estructura química Dapagliflozina tiene un peso molecular de 408,87. Se describe químicamente como (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-cloro-(4-etoxibencil) fenil] -6-(hidroximetil) tetrahidro 2H-piran- 3,4,5-triol) y su fórmula molecular es C21H- 25ClO6. Se considera un compuesto con alta permeabilidad y buena biodisponibilidad oral. Absorción Tras la administración oral, la vida media es de aproximadamente y horas, con un pico plasmático a las 0,5 a 2 hs aproximadamente. La biodisponibilidad es de aproximadamente 78%. Si bien la co-administración con alimentos redujo 30% la biodisponibilidad plasmática, ésto no se tradujo en reducción de la glucosuria, por lo que se considera no relevante y posible la administración tanto en ayunas como con alimentos. Distribución En plasma, circula unido a proteínas en un 91%. El volumen de distribución es de 118 litros, indicando una distribución extracelular del fármaco. Metabolismo y eliminación La dapagliflozina pasa por procesos de glucuronidación, desalquilación y oxidación en varias posiciones de la molécula, para producir desmetil-glucurónidos de dapagliflozina. Un 9% del fármaco atraviesa el metabolismo oxidativo, y de ello, un 29% es posteriormente glucuronizado, mientras que aproximadamente 66% del fármaco se glucuroniza directamente. El metabolismo de la dapagliflozina involucra varios citocromos: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4. La glucuronización se produce en hígado y en riñón por las UDP glucuronil transferasas UGT1A9, UGT2B4 y UGT2B7, principalmente como 3-O-glucurónido por UGT1A9. También utiliza a la glicoproteína-P como transportador. Dapagliflozina 3-O-glucurónido fue el metabolito predominante en humanos representando el 60% de la dosis recuperándose completamente en la orina. Dapagliflozina 2-O-glucurónido fue el único otro metabolito hallado (5%). En plasma se hallan principalmente el fármaco original (39%) y el 3-O-glucurónido (42%). En sujetos con insuficiencia hepática grave se disminuyen sus niveles a un 67% mientras que en insuficiencia renal grave a un 87%. En un análisis reciente de polimorfismos de nucleótido único (SNP) se describió que no hay variación poblacional de la metabolización de la dapagliflozina en los diferentes polimorfismos analizados de la UGT1A9 A las 24 hs se recuperó el 76% del fármaco administrado, de lo cual 75% fue en orina y 21% en heces. Sólo 1,2% del fármaco fue recuperado sin metabolizar por orina. La vida media de eliminación es de 12.9 hs, lo que permite indicarla en una toma diaria. 31