Gliflozinas. Inhibidores del cotransporte sodio-glucosa Tipo 2 // Ezequiel J Zaidel Capítulo 4 Ezequiel José Zaidel Gliflozinas en diabetes Las últimas décadas han sido signadas por un incremento epidémicos de la diabetes tipo 2 y la obesidad, pero concomitantemente hemos observado un viraje en la concepción de fármacos para la diabetes: Luego de décadas desarrollando y utilizando fármacos para reducir la glucemia “a toda costa”, la industria farmacéutica, guiada por las recomendaciones de la FDA en 2008, se ha embarcado en la investigación de fármacos que presenten seguridad cardiovascular. El concepto de salir de la “mirada glucocéntrica” cobró más interés, y la reducción de la hemoglobina glicosilada quedó enmarcada como uno pero no el único pilar del tratamiento, además de prevenir las enfermedades cardiometabólicas asociadas así como las complicaciones microvasculares. El control del peso corporal, los niveles de colesterol, de presión arterial, la evaluación renal, hepática, y ocular son esenciales para el manejo integral de los sujetos con diabetes. Los únicos dos grupos de fármacos que han demostrado no sólo seguridad cardiovascular sino beneficios cardiometabólicos y renales son las gliflozinas y los análogos de los receptores GLP-1 como liraglutide, dulaglutide, y semaglutide. En este capítulo describiremos los principales ensayos clínicos de seguridad cardiovascular de las gliflozinas, los posteriores metaanálisis, así como las recomendaciones de las normativas estadounidenses, europeas, asiáticas y latinoamericanas, y de la OMS y federación internacional de diabetes. Canagliflozina Estudio CANVAS: Canagliflozin cardiovascular assessment study (CANVAS) junto al estudio CANVAS-R (específico de insuficiencia renal en sujetos con diabetes), llamados en conjunto programa CANVAS, fue un estudio clínico en fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que evaluó los efectos de la canagliflozina sobre los eventos cardiovasculares mayores (MACE) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y alto riesgo cardiovascular. El estudio incluyó a más de 10000 pacientes de 30 países. Canagliflozina redujo significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares mayores, como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular en un 14%. Por otro lado, redujo los desenlaces renales y la hospitalización por insuficiencia cardiaca. Lamentablemente, un aumento significativo de las amputaciones generó una gran alerta y la FDA indicó específicamente pesquisar esto en los otros ensayos clínicos de gliflozinas, además de realizar una advertencia en todos los prospectos de gliflozinas. Más adelante, sumando metanálisis con otros ensayos de canagliflozina y de otras gliflozinas con miles más de pacientes y controles, se concluyó que dicho incremento no era significativo. 38
Gliflozinas. Inhibidores del cotransporte sodio-glucosa Tipo 2 // Ezequiel J Zaidel Dapagliflozina El estudio DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58) fue un ensayo clínico en fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que incluyó más de 17,000 pacientes. El mayor número se debe a que, tras la publicación de los resultados de los ensayos clínicos con otras gliflozinas, se modificó el criterio de valoración principal y se incluyeron dos desenlaces co-primarios. La dapagliflozina redujo significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en un 17% en comparación con el placebo en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular. Además, la dapagliflozina demostró beneficios en desenlaces renales y en insuficiencia cardiaca. Empagliflozina El estudio EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes) fue un ensayo clínico en fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar los efectos de la empagliflozina en pacientes con diabetes que tenían elevado riesgo cardiovascular. Este estudio utilizó las dosis de Empagliflozina 10 mg y 25 mg. Los resultados en cuanto a desenlaces cardiovasculares fueron llamativos y alentadores con una fuerte reducción en la mortalidad y en las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca a pesar de un leve efecto sobre la hemoglobina glicosilada (Ver tabla 1). Otras gliflozinas Recientemente se publicaron los resultados del ensayo clínico VERTIS-CV con ertugliflozina, donde no se observó superioridad en la reducción de MACE ni en muerte cardiovascular. Por otro lado, el estudio SCO- RED con sotagliflozina evaluó desenlaces CV en pacientes con diabetes tipo 2 que tenían que tener además disfunción renal. A pesar de la interrupción temprana por falta de patrocinio, se observaron desenlaces similares a las otras gliflozinas, pero mayor tasa de efectos adversos (como hemos visto en capítulos anteriores, el bloqueo adicional SGLT1 con sotagliflozina incrementa la tasa de EA gastrointestinales). En oriente se encuentran disponibles otras gliflozinas como ipragliflozina, luseogliflozina y tofogliflozina, aprobadas para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Metanálisis Uno de los metanálisis más actualizados y abarcativos es el de Palmer en conjunto con investigadores del grupo GRADE - McMaster. Se describen a continuación los resultados: • Mortalidad por cualquier causa: 238 ensayos clínicos que incluyeron 290 662 pacientes informaron que los inhibidores de SGLT-2 disminuyeron la mortalidad por todas las causas en comparación con placebo en un 23% (OR 0.77 [IC 95%: 0,71 a 0,83]); • Mortalidad cardiovascular 135 estudios con 226 701 pacientes informaron reducción promedio del 16% (OR 0,84 [0,76 a 0,92]); • Infarto de miocardio no fatal: 208 ensayos que incluyeron 265 921 pacientes informaron reducción de este evento en el 13% (OR 0,87 [0,79 a 0,97]); • Accidente cerebrovascular no fatal: En 176 estudios con 261 434 pacientes se reoportó que las gliflozinas tienen efectos nulos sobre el ACV (OR 1,01 [IC del 95%: 39
