Hemorragias digestivas en pacientes tratados con inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS) - M García, A Leva

Dr. Matías

Dr. Matías García, Dra. Analía Leva sangrado gastrointestinal en población de bajo riesgo en tratamiento con ISRS es de 3177, mientras que en la población de alto riesgo es de 881. A su vez, el riesgo de hemorragia digestiva alta aumentó más con el uso de ISRS asociados a otros medicamentos prohemorrágicos (AINES) a (OR 4.25; IC de 95 %: 2.82 – 6.42) (Anglin, 2014). Andrade et al. (2010) publicaron que los antidepresivos ISRS estaban asociados con un riesgo aproximadamente dos veces mayor de generar hemorragias gastrointestinales altas, y determinaron la incidencia en 1/8000 prescripciones de dichas moléculas. Estos autores identificaron como factores de riesgo el uso concomitante de AINEs o drogas antiagregantes (con ellas aumentaba el riesgo entre 8 y 28 veces) y las alteraciones hepáticas, especialmente en período de cirrosis. Es de destacar que si bien la combinación de un ISRS con un AINE aumentó el riesgo de hemorragia digestiva alta por encima de lo observado con un ISRS solo, en un análisis de subgrupos donde se restringió la cohorte a pacientes que no tenían antecedentes de exposición a medicamentos con mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal (AINES, dosis bajas de aspirinas, antagonistas de la vitamina K o corticoides orales), se obtuvo una razón observada-esperada para los consumidores de ISRS de 3.4 (IC del 95 %: 2.1 a 5.2). Este resultado indicó que los ISRS pueden ser un factor de riesgo independiente para el sangrado gastrointestinal. Por último, un estudio observacional de cohorte llevado a cabo en Gran Bretaña (en una base de datos de prescripciones médicas entre 1986 y 1998) donde se comparó tasas de hemorragias en usuarios de ISRS, usuarios de otro tipo de medicación psiquiátrica y no usuarios de medicación psiquiátrica (excluyendo a quienes recibían potenciales confundidores (AINES y aspirinas)), sorprendió arrojando que si bien hubo un leve aumento en la incidencia de hemorragia, el mismo no fue significativo aunque si se evidenció un aumento en la incidencia de casos en el primer mes de tratamiento con ISRS. El riesgo de sangrado asociado con los AINEs se relaciona con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas gástricas que son protectoras de la mucosa. Cabe destaca que la mayoría de los AINEs se metabolizan mediante la CYP2C9, sitio metabólico que puede ser inhibido por los antidepresivos ISRS y que genera acumulación del AINEs y riesgo de toxicidad. 3. Hemorragias en pacientes tratados con psicofármacos con comorbilidades clínicas En general, los cuadros hemorrágicos adquiridos son consecuencia o acompañan a alguna enfermedad sistémica. Por tanto, la valoración de una persona con tendencia hemorrágica debe incluir una revisión minuciosa en busca de manifestaciones de enfermedad subyacente u oculta. En las hepatopatías, la disfunción renal grave, el hipotiroidismo, las paraproteinemias o la amiloidosis y en trastornos que originan insuficiencia de medula ósea, surgen con facilidad hematomas o hemorragias de mucosas. El hígado sintetiza todos los factores de coagulación y por ello su insuficiencia causa una combinación de deficiencias en tales elementos; la situación suele complicarse por trombocitopenia debida a esplenomegalia causada por hipertensión portal. Los factores de coagulación II, VII, IX, X y las proteína C, S y Z depende de la vitamina K para su modificación postraduccional. Si bien la vitamina K se necesita para procesos procoagulantes y anticoagulantes, el fenotipo de la deficiencia de vitamina K o el efecto que tiene la warfarina en la coagulación es la hemorragia. En un estudio prospectivo llevado a cabo en un hospital holandés con el objetivo de investigar en qué medida el polimorfismo del transportador de serotonina aumenta el tiempo de sangrado en usuarios de paroxetina, concluyó que si bien no avalaba la suposición del polimorfismo hacia incapié en que la edad avanzada, el uso de inhibidores plaquetarios y los antecedentes de hemorragias gastrointestinales siguen siendo foco para las complicaciones hemorrágicas inducidas por ISRS (Hougardy, 2008). El número normal de plaquetas en la sangre es de 150.000 a 450.000 células/mm3; cuando hay disminución de éstas, aumenta su destrucción, hay secuestro, o los tres factores, ocurre trombocitopenia aislada si hay

Psicofarmacología 21:127, Noviembre de 2021 nia severa, tiempo prolongado de protrombina (PT), tiempo prolongado de tromboplastina parcial activada (aPTT), tiempo prolongado de trombina (TT), reducción de ciertos factores de coagulación, aumento del nivel de factor tisular, alteraciones en el sistema fibrinolítico y niveles reducidos de proteína C y proteína S son algunas de las anormalidades reportadas en la literatura. También se reconoce que la mayoría de estas anormalidades hemostáticas se resuelven espontáneamente sin hemorragias clínicamente significativas. Por otro lado, las principales manifestaciones hemorrágicas en el dengue no se correlacionan necesariamente anormalidades en los parámetros bioquímicos de la coagulación. En particular, el grado de trombocitopenia no se relaciona estrechamente con el riesgo y la gravedad del sangrado en el dengue. Es decir que los parámetros de coagulación pueden no ser una guía útil para determinar el riesgo de sangrado en el dengue (Diamond, 2015; Putri al. 2018). Las plaquetas en los pacientes con infección por dengue han mostrado que expresan a la proteína p selectina sobre su superficie, la cual es una molécula de adhesión que facilita la unión de las plaquetas en los leucocitos. Es conocido que las plaquetas formen agregados con los monocitos, y que esas duplas plaqueta-monocito se correlacionan con la presencia de trombocitopenia y asimismo estos complejos también están asociados al exudado vascular inflamatorio (Srikiatkhachorn, 2009). En los pacientes con infección activa por el virus del dengue y que estén en tratamiento con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina se debe tener precaución debido al riesgo aumentado de sangrado que presentan como reacción adversa, especialmente a nivel gastrointestinal. El cuadro aumenta el riesgo de sangrado con el uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos indicados en estos pacientes debido al efecto sinérgico de potenciación entre las moléculas. Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) (filtrado glomerular menor a 60 ml/min por un período igual o mayor a 3 meses) padecen mayor riesgo de sangrado con el uso de ISRS. Un estudio cohorte compararon el riesgo de sangrado por uso de ISRS en pacientes ERC en comparación con aquellos pacientes que no recibieron ISRS. Los resultados que arrojó el estudio fue que el riesgo de sangrado gastrointestinal es de 4.2/1000 personas/años en pacientes con ERC estadio 3a (4.8/1000 personas/años en estadio 3b y 7.9/1000 personas/años en estadio 4/5) en comparación con pacientes sin ERC quienes tuvieron un registro de 2/1000 personas/años. Esto concluye que es evidenciable el mayor riesgo de sangrado en pacientes con ERC que reciben ISRS (Iwagami, 2018). El riesgo de sangrado también aumenta en pacientes que están infectados en Helicobacter pylori, la bacteria que presenta un riesgo de enfermedad por úlcera péptica. Otros factores de riesgo descriptos incluyen el antecedente de hemorragias gastrointestinales o úlceras, la tercera edad y comorbilidades en tratamiento crónico o prolongado con corticoides y AINEs. Discusión Si bien ha habido varios estudios investigando el sangrado gastrointestinal por ISRS, la gran mayoría son retrospectivos o de cohorte. No son ensayos controlados y aleatorizados. Muchos de los eventos hemorrágicos se presumieron haber sido ocasionados por acumulación (IRSR solos o combinados con otro/s fármaco/s), o por altas dosis de medicación sin haber constatado las concentraciones de fármacos en la sangre de los pacientes. En un estudio se mencionó el aumento de eventos en el primer mes del tratamiento con ISRS, en base a eso falta profundizar el factor temporalidad en la terapia con este tipo de psicofármacos. Conclusión Si bien los datos varían según los estudios analizados, parece haber un aumento de 1.5 a 2 veces el riesgo relativo de realizar un sangrado gastrointestinal en pacientes medicados con ISRS. No obstante el riesgo absoluto sigue siendo pequeño. Afortunadamente, ninguno de los estudios ha demostrado una mayor mortalidad por sangrado GI asociado a ISRS, lo cual es tranquilizador. Si aumenta el riesgo con cierta medicación concomitante (por ejemplo, en combinación con AI- NES asciende a nueve veces comparado con controles), es por eso que se debe tener precaución máxima en pacientes con comorbilidades y que se encuentra polimedicados. Algo que ayuda es agregar un inhibidor de la bomba de protones, como omeprazol, esto disminuye el riesgo de hemorragia gastrointestinal a ligeramente un poco más que los controles que no tomaban ISRS. Lo que más debe preocupar al indicar un ISRS u otros antidepresivos es si el paciente ya toma un AINE, y no tiene un inhibidor de la bomba de protones. Quienes presentan alto riesgo son aquellos que padecen trombocitopenia marcada, por ejemplo, con un recuento plaquetario menor a 25000 los cuales a su vez padecen hemorragias espontáneas. Por otro lado, también se debe ser cauteloso al momento de medicar con ISRS a aquellos pacientes que si bien tienen un recuento normal plaquetario pero que tienen plaquetas disfuncionales como en el trastorno de von Willebrand. Ante sospecha de sangrado que pueda estar asociado con estos fármacos se recomienda interrupción de la administración y evaluación hematológica. En caso de intervención quirúrgica, si bien no hay consenso, se aconseja interrumpir el ISRS antes de la misma la mayor cantidad de días posible (lo mejor es 15 días) siempre que la clínica del paciente lo permita. No existe una contraindicación absoluta para el uso de ISRS en pacientes con antecedentes de trastornos de la coagulación como trombocitopenia o alteración de la funcionalidad plaquetaria, aunque deben ser controlados periódicamente. Por último, si bien son muy raros, existen casos de trombocitopenia inducidos por ISRS. EDITORIAL SCIENS // 29