padeciendo múltiples dificultades en su vida social, laboral y familiar. El tratamiento de los síntomas negativos es uno de los mayores desafíos que debe enfrentar la psiquiatría actual, debido a que en la actualidad no hay tratamientos de eficacia comprobada para tratar los síntomas negativos primarios. Existiendo pocos trabajos clínicos focalizados en síntomas negativos primarios, siendo una limitación importante los síntomas negativos secundarios y los síntomas depresivos (9). El tratamiento de los síntomas negativos debe comenzar con una exhaustiva evaluación del paciente, para detectar si son síntomas negativos per se o bien son secundarios a síntomas positivos o a efectos adversos de la medicación, a depresión, a poca estimulación ambiental o a desmoralización. Se han ensayado numerosas moléculas en monoterapia y en combinación, sin resultados favorables (9). Dentro de los agonistas dopaminérgicos una de las sustancias más estudiadas es la L-dopa; otra la selegilina. También psicoestimulantes como modafinilo, armodafinilo, anfetaminas, metilfenidato. La mayoría de los estudios realizados ha sido de una duración relativamente breve, desconociéndose los efectos a largo plazo y obteniendo pobres resultados (91, 92, 9). Se han estudiado también agentes glutamatérgicos, los cuales parecían prometedores, basándose en la hipótesis de que en la esquizofrenia habría hipofunción del receptor (R) glutamatérgico NMDA (N- methyl-D-Aspartate). Se han realizado estudios que combinan agentes glutamatérgicos con antipsicóticos los cuales no mostraron resultados contundentes (93). Un modulador alostérico del receptor agonista metabotrópico de glutamato está siendo estudiado en animales, pero por el momento esta línea de investigación no arrojo resultados relevantes (94). También se ensayó con agonistas glicinérgicos para restituir la función sin éxito (9), como así también potenciación de clozapina con glicina o lamotrigina sin resultados alentadores (95). Teniendo en cuenta la hipótesis que tanto los síntomas negativos como el deterioro cognitivo podrían ser prevenido con la regulación de los R NMDA (96) se realizaron investigaciones con antagonistas glutamatérgicos, entre los cuales, el topiramato adquiere evidencia más robusta para la mejoría de síntomas negativos (sin distinguir entre síntomas negativos primarios y secundarios), con buena tolerabilidad y ventajas sobre el mantenimiento del peso (97, 98). Un análisis reciente demostró que el topiramato sumado a clozapina podría ser más efectivo que sumado a otros antipsicóticos (9). La mayoría de los estudios con antidepresivos fallaron por confundir factores (9). Aunque algunos IRSS como la fluvoxamina y el citalopram demostraron algunos beneficios (99, 100, 101). También se estudiaron antagonistas alfa 2R, como mirtazapina y mianserina demostraron eficacia para síntomas negativos (sin distinción entre primarios y secundarios) pero fue una revisión de baja calidad. A su vez, también se analizaron inhibidores de la recaptación de NA como atomoxetina y reboxetina, los cuales no demostraron eficacia (9). Una hipótesis para mejorar los síntomas negativos es el efecto sinérgico de IRSS y antipsicóticos a través de la modulación del GABA-A. Fluvoxamina y citalopram demostraron eficacia. Sin embargo, debido a la heterogeneidad y tamaño de las muestras no es posible determinar la superioridad de los antidepresivos (100). Fluoxetina, mirtazapina y duloxetina sumado al tratamiento con clozapina comparado con placebo demostró tendencia positiva en la reducción de los síntomas negativos (sin distinguir entre primarios y secundarios) (102, 9). Por otro lado, antagonistas 5-HT3R, usados para náuseas y vómitos post quimioterápicos, podrían ser eficaces a través de la modulación de la actividad dopaminérgica mesolímbica y mesocortical. También se realizaron trabajos con memantine sin resultados concluyentes (9). De la misma manera se ha estudiado la combinación de IRSS, psicoestimulantes, litio con antipsicóticos atípicos o bien la combinación de 2 antipsicóticos atípicos entre sí, pero lo cierto es que nada ha resultado efectivo para los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia (9). Se postula que los antipsicóticos atípicos (antagonistas dopaminérgicos) podrían disminuir algunos síntomas negativos, pero la evidencia es inconclusa e inespecífica (103, 20, 104). Un reciente meta-análisis en pacientes hospitalizados con esquizofrenia favoreció la suma de antipsicóticos por sobre el tratamiento con monoterapia para la mejoría de síntomas negativos (105). Risperidona y aripiprazol son dos de los antipsicóticos que han sido más estudiados en combinación con clozapina (9). Meta-análisis de alta calidad demostraron la eficacia de la potenciación con aripiprazol en pacientes con sintomatología del espectro de la esquizofrenia con síntomas negativos, quienes recibieron clozapina (106, 107, 102). El aripiprazol podría ser beneficios en monoterapia como potenciación de clozapina para síntomas negativos (sin discriminación entre primarios y secundarios) (105, 106). Mientras que los resultados con risperidona no demostraron una mejoría significativa en los síntomas negativos contra placebo (9). En cuanto al uso de antipsicóticos, en altas dosis contribuyen a generar síntomas negativos secundarios; una importante recomendación es usar bajas dosis para mejorar tanto la experiencia subjetiva como también prevenir parkinsonismo (108, 109). Una reducción de la dosificación de los antipsicóticos puede aliviar algunos síntomas negativos secundarios, pero es improbable que esta estrategia ejerza un efecto beneficioso sobre los síntomas negativos primarios (10). Haciendo una revisión de los trabajos de la última década se demuestra que hay gran heterogeneidad en los mismos, debido a que se mezclan pacientes crónicos con agudos y como así también resistentes al tratamiento, sin distinción síntomas negativos primarios de secundarios, síntomas depresivos, síntomas extrapiramidales y curso de la enfermedad (9). Por lo que se requieren mayores estudios y nuevas moléculas con targets en síntomas negativos primarios. Los nuevos antipsicóticos como lurasidona, brexpiprazol y 8 // EDITORIAL SCIENS
Psiquiatría N° 44 | Octubre 2021 cariprazina se han desarrollado, en parte, con el objetivo de mejorar la eficacia sobre los síntomas negativos y podrían resultar opciones útiles (110). En este sentido, Cariprazina, un agonista parcial del receptor parcial D3 / D2 y agonista parcial del receptor 5-HT1A, presenta resultados promisorios en este ítem particular. Pues se asoció con una mejoría significativamente mayor en los síntomas negativos en comparación con placebo y aripiprazol (111) y fue también significativamente más eficaz que la risperidona (112, 113). Estos datos justifican una mayor exploración de la eficacia de la cariprazina en casos con síntomas negativos prominentes (114). Tratamiento no farmacológico Dentro del tratamiento no farmacológico revisaremos algunos aspectos que fueron estudiados, de los cuales, en su mayoría no se ha distinguido entre síntomas negativos primarios de secundarios. Los síntomas negativos suelen estar asociados con baja autoestima, creencias negativas y baja capacidad de placer (115), por lo que la terapia cognitiva conductual (TCC) podría abordarlos. Un meta-análisis heterogéneo de mediana calidad encontró bajo beneficio de la TCC (116). Lo cierto es que hasta el momento no hay evidencia convincente de la efectividad de la TCC sobre síntomas negativos (9). Por otro lado, la remediación cognitiva podría mejorar tanto a los síntomas negativos y neurocognitivos al influir sobre la memoria de trabajo, la sensibilidad de recompensa y las funciones ejecutivas (117) (27). Se necesitan más investigaciones para poder afirmar que la remediación cognitiva es beneficiosa para los síntomas negativos (9). La terapia psicológica integrada combinada con intervenciones neurocognitivas y sociales con entrenamiento en habilidades y resolución de problemas ha demostrado superioridad al placebo en pacientes con esquizofrenia (118). Mindfulness, es decir intervenciones de conciencia plena podrían presentar ciertos beneficios en el tratamiento de síntomas negativos como complemento de la farmacoterapia (119). En cuanto a la actividad física, las investigaciones no han podido explorar sustancialmente los mecanismos con exactitud, existiendo pobre evidencia en relación con la eficacia del ejercicio para mejorar los síntomas negativos (9). Una revisión de Cochrane demostró algunos beneficios del yoga en pacientes esquizofrénicos internados, debiendo interpretarse estos resultados con cautela (120). Un meta-análisis comparó ejercicio aeróbico, ejercicio anaeróbico y yoga, encontrando que el ejercicio fue más eficaz para síntomas negativos que el tratamiento usual; recomendando en un subanálisis el ejercicio frecuente, entrenamiento aeróbico o yoga (121). A su vez algunos autores refieren que el ejercicio físico es un tratamiento complementario robusto para mejorar los síntomas clínicos, la calidad de vida, el funcionamiento global y los síntomas depresivos en pacientes con esquizofrenia (121). Si bien existen varios estudios heterogéneos no se ha podido demostrar su eficacia en la esquizofrenia, en particular sobre síntomas negativos (122). Tanto la terapia ocupacional, como la musicoterapia podrían ser una opción viable para síntomas negativos inespecíficos; pero se requiere mayores investigaciones en pacientes con síntomas negativos prominentes (9). A pesar de que algunos estudios muestran ligera mejoría con estimulación magnética transcraneal, la evidencia para síntomas negativos aún no es convincente (9, 123). Discusión Como podemos ver a lo largo de este trabajo, los síntomas negativos son difíciles de reconocer como parte de la esquizofrenia, se solapan y muchas veces se subestiman a la hora de realizar el diagnóstico. Es importante entender el rol crucial de los síntomas negativos en el deterioro funcional de los pacientes con esquizofrenia. También tomando la distinción psicopatológica de Crow (19), nos preguntarnos si la esquizofrenia es una enfermedad única o bien, un grupo de trastornos, probablemente con causas heterogéneas, caracterizados por diferentes presentaciones clínicas, respuesta al tratamiento y curso de la enfermedad. Desde 1950 que se sintetizó el primer antipsicótico al año 2021, solo contamos con fármacos eficaces en resolver síntomas positivos. Los antipsicóticos sugieren una actividad dopaminérgica aumentada (hipótesis dopaminérgica) en la génesis de los síntomas positivos, existiendo mínima o nula asociación entre este aumento y los síntomas negativos o cognitivos. Como podemos ver la hipótesis dopaminérgica ha dominado las investigaciones en las últimas décadas. Así, la efectividad de los psicofármacos sobre los síntomas psicóticos parece conspirar contra la investigación de nuevos targets de tratamiento. Todos los antipsicóticos (típicos y atípicos) conocidos tienen la propiedad principal de bloquear receptores dopaminérgicos estando esto no solo relacionado con el efecto antipsicótico sino también con efectos adversos, dependiendo de la vía dopaminérgica que bloquee. Ante la ausencia de fármacos efectivos sobre el conjunto sintomático que nos ocupa, la intervención temprana, es decir la detección precoz y tratamiento de la psicosis podría mejorar los síntomas negativos. A su vez, si el paciente presenta síntomas positivos persistentes, los cuales podrían dan origen a la sintomatología negativa, nos hace pensar que por el momento son estos el blanco del tratamiento actual. Logrando a través de la medicación antipsicótica esta ley a bajas dosis contralar los síntomas positivos y como consecuencia reducir los síntomas negativos secundarios. Sin embargo, existen factores como eventos vitales estresantes, periodos de incumplimiento de la medicación o exacerbación de síntomas positivos que incrementan la sintomatología negativa. Es decir, el tratamiento temprano de la psicosis, preferentemente con antipsicóticos atípicos, combinación de clozapina con aripiprazol, algunos antidepresivos o topiramato, además de intervenciones no farmacológicas como terapia cognitiva-conductual, terapia ocupacional, musicoterapia, ejercicio entre otros podrían ser útiles, aunque inespecíficos para abor- EDITORIAL SCIENS // 9
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