farmacología cardiovascular 58 | septiembre de 2023 ye unida a las proteínas y se acumula a nivel hepático, consiguiendo un volumen de distribución mayor al agua corporal total. Siguiendo las características de los RTDs, carece de interacciones/metabolismo a nivel del CYP450. Inclisirán es hidrolizado por nucleasas, y los fragmentos inactivos son eliminados por orina, con un leve aumento de su vida media en caso de enfermedad renal crónica sin impacto clínico. Se describe en el sitio de inyección: induración, dolor, eritema, prurito y erupción cutánea. No se ha documentado a la fecha toxicidad a nivel hepático, muscular, renal ni plaquetario. Inclisirán ha demostrado disminuir de forma significativa los valores de c-LDL en pacientes en los que no se logra alcanzar las metas esperadas con fármacos convencionales o que no toleran el tratamiento usual. Se ha evaluado el uso del Inclisiran en pacientes con dislipidemias secundarias, enfermedad cardiovascular aterosclerótica o con factores de riesgo de ECV, hipercolesterolemia familiar heterocigota y homocigota. Los estudios clínicos (ORION-10, ORION-9, ORION-2) han demostrado en las distintas patologías mencionadas significancia estadística para sus endpoints primario y secundario. El estudio ORION-3 demostró un aparente beneficio del siRNA por sobre el Evolocumab en cuanto al número de dosis a recibir anualmente. Si bien Inclisirán redujo los valores de c-LDL en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, y se ha visto en un análisis preespecificado una reducción de eventos cardiovasculares comparado con placebo, estos desenlaces clínicos se terminarán de valorar en el estudio ORION-4. Tratamiento de la hipertensión arterial: Zilebesiran El zilebesiran es un ARN de interferencia pequeño (siRNA) en fase de investigación que inhibe la síntesis hepática de angiotensinógeno y posee una duración de acción prolongada. Existe una gran cantidad de pacientes hipertensos que continúan sin alcanzar los objetivos de presión arterial recomendados por las guías, (lo que les expone a mayor riesgo eventos cardiovasculares), y dado que una de las principales causas es la falta de adhesión al tratamiento, este fármaco constituye una propuesta novedosa por su acción a largo plazo. Este siRNA, conjugado con N-acetilgalactosamina (Gal- NAc), se dirige específicamente a la síntesis del angiotensinógeno en los hepatocitos, inhibiendo la producción de angiotensina I y II. De esta forma, el aumento compensatorio de renina producido ante la inhibición prolongada de la enzima convertidora de angiotensina o al bloqueo de los receptores de angiotensina que permite que se restablezcan los niveles de angiotensina II (escape del sistema reninaangiotensina) sería impedido, lo que permitiría una inhibición más eficaz del sistema reninaangiotensina y un mayor control de los valores de presión arterial. Se administra en forma subcutánea y, gracias a su unión con GalNac, una vez unido al ARNm se encuentra protegido de la degradación por nucleasas. Esto, sumado a la estabilidad intrínseca de estos complejos en compartimentos intracelulares ácidos (como es el endosoma hepático), permite su acción prolongada. Dentro de los efectos adversos que se han podido observar tenemos la presencia de reacciones leves y transitorias en el sitio de colocación de la inyección. No se han hallado casos de hipotensión, hiperpotasemia o disfunción renal que requieran tratamiento. Uno de los principales trabajos, actualmente en fase I, ha sido publicado en la revista New England Journal of Medicine y ha comprobado la efectividad del zilebesiran para disminuir los valores del angiotensinógeno hasta un 90% a seis meses en forma dosisdependiente, lo cual conduce a la disminución de los valores de presión arterial más de 10 mmHg con ausencia de efectos adversos graves. A raíz de este trabajo es que se encuentran en curso ensayos clínicos en fase II que evalúan su eficacia y seguridad en monoterapia (KARDIA-1) o combinado con el tratamiento establecido para hipertensión arterial (KAR-DIA-2) en pacientes con hipertensión leve y moderada. Tratamiento de la amiloidosis por transtiretina hereditaria Existen diferentes tipos de amiloidosis. La amiloidosis por transtiretina hereditaria (variante, aTTR-v) puede provocar neuropatía y cardiopatía. Se han desarrollado diversos ASO y SiRNA. Patisirán es un ARN de interferencia (ARNi) que se dirige al ARNm de TTR, lo que reduce la expresión de todas las formas de la proteína TTR. En varios estudios en fase II/III demostró una fuerte reducción de dicha proteína, de la polineuropatía y la calidad de vida después de 18 meses de tratamiento. Se logró una reducción sostenida de TTR en promedio de más de 80 % con dos dosis consecutivas de patisirán 0,3 mg/kg administradas cada 3-4 semanas. Se valoró la variación de la lesión nerviosa de los pacientes, observando una ligera mejoría del estado de los pacientes. Estudios recientes de Marianna Fontanta y cols comprobaron en el seguimiento a largo plazo mejoría en péptidos natriuréticos, capacidad del ejercicio, y estudios de imagen cardíaca (Resonancia con medición del volumen extracelular). Revusirán fue evaluado en un estudio en fase III, aleatorizado doble ciego, controlado con placebo en pacientes con miocardiopatía. Los pacientes con amiloidosis hATTR fueron aleatorizados 2:1 para recibir 500 mg diarios de revusiran por vía subcutánea (n = 140) o placebo (n = 66) durante 5 días durante una semana, seguido de dosis semanales. Los puntos de evaluación fueron la distancia de la prueba de marcha de 6 minutos y la reducción de la TTR sérica. Lamentablemente este estudio debió ser suspendido por aumento de mortalidad en el brazo de revusirán. Dieciocho (12,9%) pacientes con revusiran y 2 (3,0%) con placebo murieron durante el período de tratamiento. La mayoría de las muertes en ambos brazos de tratamiento se adjudicaron como cardiovasculares debido a insuficiencia cardíaca. Vutrisirán es un SiRNA que se encuentra unido de forma covalente a un ligando con tres residuos de N-acetilgalactosamina (GalNAc) que produce la degradación del ARNm de transtiretina mutante y de tipo salvaje a través de la interferencia del ARN, dando como resultado final una disminución de la proteína TTR sérica y depósitos de proteína TTR en los tejidos. En 2022, fue aprobada por un solo estudio de fase III abierto y multicéntrico para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina y con polineuropatía. El EDITORIAL SCIENS // 13
estudio HELIOS-A evaluó eficacia y seguridad de vutrisiran frente a patisirán y a un grupo placebo externo (estudio APOLLO, NCT01960348). Se aplicó 25 mg de vutrisiran de forma trimestral durante 18 meses y luego una fase de extensión abierta con infusiones más espaciadas. El comparador fue patisirán endovenoso. Se incluyeron 164 pacientes. Vutrisirán produjo una reducción estadísticamente significativa frente al grupo placebo externo para la escala mNIS+7 (deterioro neurológico modificada +7) [-17,00 (IC 95%: -21,78 a -12,22, p
