Psicofarmacología
Psicofarmacología 22:131, --------------- de 2022 de NAC (2-3-5). La NAC es permeable a la membrana celular, por lo que no requiere ser transportada como la cisteína por el sistema alanina-serina-cisteína (ASC), un sistema de transporte de aminoácidos neutros dependiente de Na. Dentro de la célula es rápidamente hidrolizada y convertida en cisteína (6). Luego de 2 horas de la administración oral de NAC a ratas, la concentración más alta se observó en el riñón y el hígado, seguido de las glándulas suprarrenales, los pulmones, el bazo, la sangre, los músculos y el cerebro. La NACA (NAC acetilada), es un metabolito activo que atraviesa barrera hematoencefálica (3-7). Mecanismos de acción Son numerosos y su descripción detallada sobrepasan los límites de este trabajo. Se enuncian los principales (Ver tabla 2). NAC es un tiol precursor de L-cisteína. Es fuente de grupos sulfhidrilo en las células y un potente eliminador de radicales libres, ya que interactúa con especies reactivas de oxígeno (ROS) como OH y H2O2 (1-2-8). Al ser la cisteína un aminoácido limitante en la producción de GSH (compuesto por glutamato, glicina y cisteína), la NAC aumenta su síntesis y biodisponibilidad (9). Tiene efectos antiinflamatorios, inhibidor del crecimiento del músculo liso vascular y antiapoptóticos a través de diversos mecanismos. También hay evidencias de su efecto inhibitorio sobre el DAT-1, que lleva a un aumento de disponibilidad de DA (10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19). Nac y cocaína Cuando hablamos de efectos de la cocaína, debemos tener en cuenta varios aspectos: Efectos del consumo agudo: estados de intoxicación con alteraciones conductuales, HTA, sensación de euforia, aumento del estado de alerta, taquicardia, IAM, muerte súbita, aneurisma de aorta, ACV, IRA, convulsiones, coma. Efectos del consumo crónico: alteraciones neurocognitivas, daño hepático, cardiológico, TEP, mayor incidencia de cáncer, enfermedades de transmisión sexual, hepatitis virales, celulitis y sepsis (en administración endovenosa), enfermedades pulmonares (edema agudo de pulmón, asma), IRC, gastritis, úlcera gástrica, destrucción del tabique nasal, psicosis, enfermedad de Parkinson (20). A continuación, se detallan los mecanismos involucrados en la hepato y cardiotoxicidad, en daño endotelial, de la as- Figura 1 Estructura qúimica de la N-acetilcisteína EDITORIAL SCIENS // 17
Dr. José Alberto Angemi troglía y en los mecanismos de perpetuación del consumo y búsqueda o craving. El consumo crónico de cocaína produce disfunción de la señalización glutamatérgica y down regulation del intercambiador cistina- glutamato (sistema Xc), así como disminución de la expresión del GLT-1 (Transportador del Glutamato Glial 1) en núcleo accumbens (NAcc). Este mecanismo estaría implicado en la conducta de búsqueda de sustancias, a través de la plasticidad sináptica por estimulación de receptores NMDA y del receptor metabotrópico de glutamato 5. Este aumento de la plasticidad eleva la transmisión excitatoria, relacionada con el craving. Tener en cuenta que los circuitos de la corteza prefrontal (PFC)-hipocampo-estriado, interconectados a través de la señalización glutamatérgica, son disfuncionales en las enfermedades mentales que implican vulnerabilidad a la adicción (21, 22, 23, 24). La cocaína produce hepatotoxicidad a través de una serie de oxidaciones secuenciales catalizadas por el citocromo P450 y flavinas monooxigenasas. El primer paso en su activación es la N-demetilación. La toxicidad del fármaco es el resultado de un mayor metabolismo oxidativo, ya sea a través del ciclo redox entre N-hidroxinorcocaína y norcocaína nitróxido (produciendo depleción de NADPH y generación de radical superóxido O2- y H2O2) o a través del daño mitocondrial. Para contrarrestar los efectos nocivos, el O2- se convierte en H2O2 por la superóxido dimutasa (SOD) y éste en H2O por catalasa y glutatión peroxidasa (GPX). El disbalance en los procesos redox conducen a lipoperoxidación, disfunción enzimática, daño en ADN, apoptosis y necrosis celular. Esto conduce a una necrosis intraacinar no uniforme (25, 26). Con respecto a la cardiotoxicidad, la cocaína presenta capacidad para bloquear los canales de K+ y Na++ dependientes de voltaje en el nódulo sinoauricular (NSA) y el miocardio, lo que conduce a una reducción de la contractilidad y a la prolongación del intervalo QT y del complejo QRS. Estos dos efectos pueden producir isquemia aguda de miocardio e infarto también en ausencia de abuso prolongado de cocaína, anomalías en las arterias coronarias y otros factores de riesgo. Uno de los factores involucrados sería la liberación de NA (noradrenalina), que activa a los receptores beta adrenérgicos- 1 en NSA y miocardio, aumentando la frecuencia cardíaca y fuerza contráctil. Los efectos en vasos periféricos conducen a un aumento de tensión arterial. Todo ello produce un desbalance entre suministro y demanda de O2 que puede provocar IAM y/o efectos tóxicos sobre la conducción (arritmias). También produce hipopotasemia e hipomagnesemia, lo que, por efecto sobre la Na/K ATPasa, puede provocar apoptosis y necrosis miocárdica, taquicardia ventricular y fibrilación auricular. La estimulación beta adrenérgica conlleva también a la activación de protein quinasa A (PKA), lo que eleva el Ca intra- Tabla 1 Farmacocinética de NAC Administración Oral (VO) y endovenosa (EV) Pico plasmático (VO) En dosis de 200 a 400 mg : 0,35 a 4 mg/L a los 60-120 minutos Metabolismo Desacetilación intestinal y primer paso hepático Biodisponibilidad 5% Vida media 6 h (11 en niños). Aumenta un 80% en insuficiencia renal severa y cirrosis Volumen de distribución 0,33 a 0,47 l/Kg Degradación Hígado (70%), riñones y pulmones Eliminación Renal en un 30% (clearence de 0,19 a 0,211 L/h) , principalmente como sulfato inorgánico Metabolitos Cistina y cisteína Circulación 50% unida a proteínas por uniones disulfuro (lábiles) o enlaces peptídicos covalentes 18 // EDITORIAL SCIENS
