Psicofarmacología
Psicofarmacología 22:131, --------------- de 2022 celular y la consiguiente fosforilación de las proteínas sustratos del Ca +, incluidos el fosfolambano, el canal de Ca tipo L, el receptor de rianodina, la troponina cardíaca I y la proteína C fijadora de miosina. El aumento de Ca citosólico desencadena la liberación de Ca2+ en la mitocondria y sus consecuencias (ver más adelante). Un efecto cardiotóxico indirecto de las catecolaminas puede derivarse de la producción de aminocromos (producto de la degradación de adrenalina) y 5,6-dihidroxi-1-metilindol. En el corazón, la enzima citocromo c oxidasa se ha asociado con la formación de adrenocromos. Estas sustancias conducen a activación de ciclos redox con el consiguiente aumento de ROS, disminución de GSH y aumento de glutatión oxidado. Por otra parte, la estimulación de receptores alfa-1 adrenérgicos activa la NADPH-deshidrogenasa, aumentando así los aniones superóxido. En células endoteliales, la cocaína provoca disminución en la liberación de NO (óxido nítrico) y en el contenido de la enzima constitutiva NO-sintasa (eNOS), así como un aumento en la producción de endotelina-1 (ET-1). Esta, al estimular al receptor ET-1 tipo A (ETAR), inhibe la producción de prostaciclina y favorece la secreción del factor procoagulante de von Willebrand (27, 28, 29, 30, 31, 32). Con respecto al daño en mitocondrias, se produciría por cambios en el potencial transmembrana por aumento de la liberación de citocromo c, que lleva a la activación de caspasa 3 (se detecta aumento de la subunidad 20Kd). Este es un paso crucial en la programación de muerte celular por apoptosis (26). Hay estudios que reflejan el efecto protector en células astrogliales de rata cuando se administra NAC antes de la cocaína. Estaría mediado por aumento de GSH, evitando así la muerte (33). También está descripta la down regulation en la expresión de genes que codifican para el sistema enzimático antioxidante (26-34). Tabla 2 Mecanismos de acción antiinflamatorio y antiapoptótico de NAC Reducción de la estimulación temprana de MLK 3 y 7 (Mitogen-activated protein kinase ) y JNK3 (c-Jun N-terminal Kinase) Inhibición de VLDL (prooxidante) y a la urotensina (vasoconstrictor) Inhibición del PDGF (Factor de crecimiento derivado de plaquetas) Inhibición de la activación de la cinasa regulada simple extracelular estimulada por trombina (ERK2), la JNK1 y la activación de la proteína cinasa activada por mitógeno p38 (MAPK) Inhibición de la expresión potenciada por homocisteína del receptor lox-1 de ox-LDL en el endotelio Disminuye la actividad y expresión de MMP-9 (gelatinasa B) en células espumosas derivadas de macrófagos Bloquea la apoptosis de células endoteliales inducida por lipopolisacáridos Previene la muerte celular inducida por FNT y trombina Disminuye la producción de GFAP (proteína ácida fibrilar glial) en corteza y en cuerpo estriado Inhibe la Iba-1 (proteína de unión al Ca en microglía y macrófagos que induce fagocitosis) Inhibe a NF-Kb Disminuye la acumulación de Zn y la sobre activación del TRPM2 (receptor potencial transitorio de melastatina 2) EDITORIAL SCIENS // 19
Dr. José Alberto Angemi Otro factor para tener en cuenta es el craving. La vulnerabilidad a la recaída surge de un deterioro duradero en el control cognitivo del comportamiento motivado, manifestado en parte por la potenciación sináptica desregulada y la homeostasis del Glu extracelular en la proyección desde la CPF al NAcc. El consumo crónico de cocaína reduce los niveles basales de Glu extracelular, lo que disminuye el tono de los receptores metabotrópicos de glutamato preisinápticos 2/3 (mGluR), que a su vez regulan la transmisión sináptica glutamatérgica. La NAC induce una restauración duradera del tono glutamatérgico no sináptico en los mGluR. En ratas, el efecto sobre la disminución de conducta de búsqueda se prolonga hasta 2 semanas luego de la administración de una última dosis de NAC. Se encontraron niveles disminuídos de Glu en región rostral de CCA (Corteza cingulada anterior) (35, 36, 37, 38). Estudios en humanos Schulte et al. (39) evaluaron a 24 hombres consumidores de cocaína, quienes completaron una intervención de 25 días con 2400 mg/día de NAC o placebo y entrenamiento de WM (memoria de trabajo), así como dos visitas de laboratorio para evaluar el consumo de cocaína, las ansias y la inhibición (tarea Stop Signal). Además, el consumo de cocaína, el deseo y la cognición (tarea de Stroop) se evaluaron mediante EMA (Ecological Momentary Assessment o Evaluación ecológica momentánea) durante el tratamiento. Esta última metodología permite captar datos conductuales en tiempo real, entornos naturalistas y con múltiples medidas repetidas. Se utilizó la DUDIT (Prueba de Identificación de Trastornos por Uso de Drogas) para medir los problemas con el uso de cocaína. NAC demostró efectividad en la disminución del score de esta medida y la proporción de muestras de orina positivas. Para el uso y el ansia de cocaína, los resultados de los datos de laboratorio fueron generalmente similares a los resultados de la EMA. NAC también mostró algunos efectos sobre el control cognitivo, mejoró la inhibición evaluada con la tarea Stop Signal en el laboratorio y disminuyó el rendimiento clásico de Stroop durante EMA. No hubo efectos significativos del número de sesiones de entrenamiento de WM completadas. Mardikian et al. (40) realizaron un estudio piloto examinando la seguridad y tolerabilidad de 3 dosis de NAC para el tratamiento de la dependencia a la cocaína. Veintitrés pacientes dependientes de cocaína voluntarios que buscaban tratamiento participaron en un ensayo de medicación de 4 semanas y recibieron NAC en dosis de 1200, 2400 o 3600 mg/día. Las tres dosis fueron bien toleradas. En general, las tasas de retención parecían favorecer las dosis más altas de NAC (2400 y 3600 mg/día). La mayoría de los sujetos que completaron el estudio (n=16) dejaron de consumir cocaína por completo o redujeron significativamente su consumo durante el tratamiento, con mayor efectividad en dosis más elevadas. LaRowe et al (41) realizaron un ensayo de fase I cruzado, doble ciego y controlado con placebo, con el fin de determinar la seguridad y efectividad del uso de NAC en 11 individuos dependientes a cocaína. Seis fueron varones y 7 mujeres, con una edad media de 37.1 años (SD 7.6, rango 23 a 45). Nueve eran afroamericanos y el resto caucásicos. Seis fumaban crack, 2 esnifaban polvo y el resto tenían un consumo mixto. Asistieron a una hospitalización de tres días en la que recibieron placebo o NAC. Los sujetos fueron cruzados para recibir la condición de medicación opuesta durante una segunda hospitalización de tres días, que ocurrió la semana siguiente. En las condiciones de placebo y NAC, solo se observaron efectos secundarios leves, y la cantidad de sujetos que informaron efectos secundarios no difirió. Hubo tendencias a una mayor reducción de los síntomas de abstinencia y ansias dentro de la condición de NAC. No fueron identificadas las dosis utilizadas. El mismo autor (42) realizó un estudio sobre 111 voluntarios dependientes de cocaína, quienes fueron aleatorizados para recibir dosis diarias de 1200 y 2400 mg de NAC o placebo (50 mg de riboflavina). Las características de la población estudiada fueron las siguientes: 48 caucásicos, 61 afroamericanos y 2 hispanos. Veintiocho eran mujeres. El promedio de edad de los participantes fue de 43,2 (DE 9.2). El tiempo de consumo en años fue de un promedio de 13.9 (DE 8.1), con un 72% reportando principalmente fumar cocaína (crack). Treinta y nueve participantes cumplieron los criterios de abuso o dependencia del alcohol, 28 con los criterios de los trastornos del estado de ánimo (inducidos por sustancias o no) y 7 con los criterios de trastornos relacionados con la ansiedad. Los participantes fueron seguidos durante 8 semanas (hasta tres visitas semanales). En cada una de estas consultas, se recogieron muestras de orina, junto con autoinformes de consumo de cocaína. En principio no se encontraron diferencias estadísticamente significativas, aunque cuando se estudió el subgrupo de personas que recibieron NAC luego de un período libre de consumo, se demostró la efectividad de la intervención. NAC aumentó el tiempo hasta la recaída y redujo el craving, particularmente en aquellos que reciben la dosis más alta. Este patrón de resultados sugiere que la NAC puede ser más eficaz como medicamento para prevenir la recaída que para lograr la abstinencia. Un estudio determinó la capacidad de mantenimiento con NAC (2400 mg/día) para reducir la prominencia de incentivo de los estímulos de cocaína, medida por una tarea de sesgo atencional, y atenuar la autoadministración de cocaína intranasal (0, 30, y 60 mg). Catorce personas que cumplieron con los criterios de abuso o dependencia de la cocaína completaron este estudio de diseño cruzado doble ciego. Los efectos de refuerzo de la cocaína se atenuaron significativamente en los participantes que recibieron primero NAC en comparación con los participantes que recibieron primero placebo. Estos resultados sugieren que una reducción en la prominencia de incentivos de los estímulos relacionados con la cocaína durante el mantenimiento con NAC puede ir acompañada de reducciones en la autoadministración de la droga (43). Scmaal et al. (44) investigaron los cambios de Glu en la CCA dorsal (dACC) después de una dosis única de NAC en pa- 20 // EDITORIAL SCIENS
