N-acetilcisteína (NAC) y consumo de cocaína Dr. José Alberto Angemi

Psicofarmacología

Psicofarmacología 22:131, --------------- de 2022 cientes dependientes de cocaína y controles normales, utilizando espectroscopía de RNM. En un estudio abierto, aleatorizado y cruzado, 8 pacientes dependientes de la cocaína y 14 controles sanos se sometieron a dos sesiones de exploración: un grupo que no recibió el compuesto y el otro después de una sola administración de 2400 mg de NAC. Los niveles de Glu en la dACC fueron significativamente más altos en pacientes dependientes de cocaína en comparación con controles sanos. Después de la administración de NAC, los niveles de Glu se redujeron en el grupo dependiente de cocaína, mientras que NAC no tuvo ningún efecto en el resto. Los niveles más altos de Glu se asociaron con una mayor impulsividad y fueron predictivos de una mayor reducción de Glu inducida por NAC. Estos hallazgos indican que la NAC puede normalizar los niveles elevados de Glu en pacientes dependientes de la cocaína. Estudios en ratas Un estudio en ratas determinó si la NAC crónica administrada durante el entrenamiento de extinción diario o la abstinencia diaria después de la autoadministración de cocaína reduciría la conducta de búsqueda. Las ratas se autoadministraron cocaína intravenosa durante sesiones diarias de 2 horas durante 12 días, seguidas de sesiones diarias de extinción o abstinencia. Durante este período, recibieron inyecciones diarias de solución salina o NAC (60 o 100 mg/kg). Posteriormente, se administraron una señal condicionada, una señal + cebado con cocaína y una recaída inducida. La administración crónica de NAC redujo la búsqueda de cocaína: atenuó la respuesta durante las pruebas de reincorporación preparadas con una señal y señal + cocaína después de la extinción y las pruebas de recaída, así como la señal y señal + cocaína después de la abstinencia. La protección contra la recaída por NAC persistió mucho después de que se interrumpió el tratamiento, particularmente cuando la dosis alta se combinó con ensayos de extinción. Es importante, una vez más, el hallazgo de que la NAC redujo la búsqueda de cocaína después de que se interrumpió el tratamiento por drogas, evitando las recaídas (45). Madayag et al. (46), llegaron a la misma conclusión en estudios también realizados en ratas. En éstas, el pretratamiento con NAC evitó los cambios inducidos por la cocaína en el transporte de cistina a través del sistema Xc, el glutamato basal y el glutamato en el NAcc luego de al menos 3 semanas de administrada la droga. Estos hallazgos indican que la NAC modifica selectivamente los comportamientos dependientes de la plasticidad y que la actividad normal del sistema Xc previene los cambios patológicos en el Glu extracelular necesarios para la búsqueda compulsiva de drogas. Los estudios epidemiológicos convergentes muestran que un evento que amenaza la vida aumenta la incidencia del trastorno de estrés postraumático (TEPT), que conlleva una comorbilidad del 30% al 50% con los trastornos por uso de sustancias (SUD). Tal comorbilidad resulta en un mayor uso de drogas y peores resultados del tratamiento. Existe una superposición entre las neuroadaptaciones sinápticas duraderas producidas en el NAcc central por el estrés de restricción aguda y la autoadministración de cocaína. Debido a estas neuroadaptaciones coincidentes, García-Keller et al (47) plantearon la hipótesis de que un olor combinado con un estrés de restricción agudo restablecería la búsqueda de drogas. Eligieron 2 sustancias de abuso distintas para probar esta hipótesis: el alcohol y la cocaína. Se entrenó a las ratas para que se auto administraran cualquiera de los tóxicos a partir de las 3 semanas posteriores al emparejamiento del olor con el estresor agudo simulado. Después del entrenamiento de extinción del contexto, el olor emparejado con estrés restableció la búsqueda tanto de alcohol como de cocaína, mientras que un olor no emparejado no tuvo ningún efecto. Se sabe que la NAC restaura las reducciones inducidas por las drogas y el estrés en el transportador de glutamato glial-1 y ha demostrado ser eficaz para reducir el restablecimiento de la búsqueda de drogas inducido por señales. A partir de estas evidencias, se administró NAC durante 5 días antes de la prueba de reincorporación, eliminando la capacidad del olor asociado al estrés para aumentar la búsqueda de alcohol y cocaína. La NAC diaria administrada durante o justo después de experimentar estrés agudo por restricción impidió la capacidad de los olores asociados al estrés para restablecer la búsqueda de alcohol y cocaína y previno los déficits inducidos por el estrés en la flexibilidad del comportamiento. Estos datos respaldan el uso del tratamiento NAC diario durante o inmediatamente después de experimentar un estrés agudo intenso para evitar una respuesta al estrés condicionado posterior, en particular, las recaídas y los déficits cognitivos inducidos por los estímulos condicionados por el estrés. La endotoxina (lipopolisacárido, LPS) es una causa bien conocida de daño hepático, y la exposición a dosis no dañinas de LPS aumenta la toxicidad de ciertas hepatotoxinas. La exposición a dosis no dañinas de LPS aumenta drásticamente la hepatotoxicidad mediada por cocaína (CMH). A partir de estas premisas se llevó a cabo un estudio para investigar si el pretratamiento con NAC, inhibe la potenciación de CMH con LPS. Durante 5 días consecutivos, se les administró diariamente a ratones macho CF-1, NAC oral (200 mg/kg) o solución salina estéril, seguido una hora más tarde de cocaína (20 mg/kg) o solución salina estéril. Cuatro horas después del último tratamiento con cocaína o solución salina, se administró a los ratones esta última o LPS. Para los grupos de cocaína sola y cocaína y LPS, el pretratamiento con NAC disminuyó significativamente las actividades de la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) séricas con ausencia de lesiones hepáticas necróticas, lo que indica una reducción de la lesión hepática. Además, en todos los grupos pretratados con NAC, la concentración hepática de GSH aumentó significativamente, al igual que las actividades de glutatión peroxidasa (GPx) y catalasa hepática y sanguínea. En conclusión, los resultados demuestran que el pretratamiento con NAC ejerció un efecto protector contra la potenciación con LPS de CMH (48). EDITORIAL SCIENS // 21

Dr. José Alberto Angemi Ducret et al. 2015 (49) investigaron las características distintivas de la adicción que fueron influenciadas por el tratamiento crónico con NAC en ratas que recibieron un acceso prolongado a la cocaína: escalada, motivación, abstinencia autoimpuesta ante el castigo o propensión a la recaída. Para esto, a 60 ratas Sprague Dawley se les dio acceso a sesiones de autoadministración (SA) de 1 hora (acceso corto) o 6 horas (acceso largo [LgA]) hasta que las ratas LgA mostraron una escalada sólida. Luego, recibieron tratamiento diario con solución salina o NAC (60 mg/kg, intraperitoneal) y se sometieron a sesiones consecutivas en las que las presiones de palanca se castigaron con descargas eléctricas leves y progresivas en las patas. NAC aumentó la sensibilidad al castigo solo en ratas LgA, promoviendo así la abstinencia. Después del cese del castigo, las ratas LgA tratadas con NAC no lograron recuperar completamente sus niveles de consumo de cocaína previos al castigo y reanudaron la cocaína SA a una tasa más baja que las ratas LgA tratadas con acceso corto y solución salina. Sin embargo, NAC no alteró ni la escalada de SA ni la motivación de la cocaína. A nivel neurobiológico, la NAC revirtió las disminuciones inducidas por la cocaína en el transportador de glutamato tipo 1 observadas tanto en el NAcc como en el cuerpo estriado dorsolateral. NAC también aumentó la expresión de Zif268 o EGR-1 (Early growth response protein 1, un regulador de la transcripción que participa en la neuroplasticidad y memoria) en el NAcc y el cuerpo estriado dorsolateral de ratas LgA. Los resultados indican que la NAC contribuye a la restauración del control sobre la cocaína SA después de las consecuencias adversas, un efecto asociado con los mecanismos de plasticidad en el estriado ventral y dorsolateral. Discusión Desgraciadamente, el consumo de sustancias de abuso es cada vez más frecuente, representando un elevado coste en salud pública, tanto por factores directos como indirectos. Es corriente ver en nuestra práctica clínica el terrible impacto que se produce en los pacientes y su entorno. Al ser un fenómeno muy complejo, queda en claro que el abordaje de las adicciones no puede ser simple. Por lo tanto, resulta indispensable continuar buscando herramientas para mejorar la efectividad en los tratamientos y que abarquen las distintas facetas (enfoque biopsicosocial). Si bien hasta el día de la fecha no hay fármacos aprobados para la adicción a cocaína, la NAC resulta prometedora al respecto. A la espera de más estudios y de mejor calidad, los realizados a la fecha tanto en ratas como en humanos, in vivo e in vitro, resaltan varios aspectos interesantes. Se mostraron efectos beneficiosos para el craving, los trastornos cognitivos, la toxicidad hepática, cardiológica, pulmonar, endotelial y en SNC, con un perfil de efectos adversos muy favorable. Por los datos actuales se puede inferir que sería efectiva para prevenir recaídas, pero no para lograr abstinencia, por lo que se aconseja administrarla luego de un período de privación de cocaína. También se concluye que, a mayor dosis, mayor efectividad, recomendándose en adultos de 2400 a 3200 mg/día. Es esperanzador el estudio de García-Keller sobre su probable uso en TEPT, comorbilidad muy frecuente en pacientes adictos, al igual que en juego patológico, auto injurias, trastornos de ansiedad y humor como se describe ampliamente en bibliografía publicada. Referencias bibliográficas • 1. Aruoma, O, Halliwell B, Hoey B, Butler J. (1989) The antioxidant action of N acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide, hydroxyl radical, superoxide, and hypochlorous acid. Free Radical Biol. 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