Psicofarmacología
Psicofarmacología 22:129, --- de 2022 licos, a través del agonismo 5-HT2A, disminuyen la entropía al reducir la precisión acerca de las “expectativas o creencias sobre el mundo” (priors) con los cambios concurrentes de los flujos de información: aumento del flujo bottom up y reducción del top down (10). Esto estaría sustentado en datos magneto y electro encefalográficos derivados del procesamiento en redes neuronales del cerebro (network brain hypothesis) con sus nodos y enlaces característicos (10, 26). Dentro de las alteraciones en las redes de procesamiento, la que opera en modo default (default mode network, DMN) definida topográficamente, por la PFC anteromedial, la corteza cingulada posterior y el giro angular, demuestra hiperconectvidad en depresión asociada con pensamientos negativos repetitivos y emociones negativas (21). Los psicodélicos serotonérgicos como el LSD, la psilocibina (que cuenta con aprobación de la FDA) y la ayahuasca (dimetiltriptamina, junto con un inhibidor de la MAO intrínseco a la molécula) cambian la conectividad funcional del DMN en el período postagudo, con mejoramiento del humor, la normalización fue predictiva de la respuesta al tratamiento a las cinco semanas, siendo más prolongadas estas respuestas con los psicodélicos serotonérgicos que con la esketamina (2, 27). El incremento en la actividad de redes glutamatérgicas recurrentes en las capas profundas de la PFC puede ser abolido por (2): • Antagonistas específicos 5-HT2A (ketanserina) • Antagonistas de receptores AMPA • Agonistas y moduladores alostéricos positivos del receptor MGLUR2 y • Antagonistas selectivos de la subunidad NR2B del receptor NMDA Efectos adaptativos con repetidas dosis de LSD incluyen: • Down regulación de receptores corticales 5-HT2A (no se observa en los receptores 5-HT1A) • En corteza frontomedial y CCA que podrían vincularse con los efectos terapéuticos de las drogas alucinógenas en el tratamiento de la depresión, ansiedad y el dolor crónico (14, 22). • La reducción en la densidad de receptores 5-HT2A también ocurre en el tratamiento crónico con varios antidepresivos lo que coincide con el inicio de la eficacia clínica. • Los receptores 5-HT2A prefrontales podrían modular la actividad de estructuras subcorticales como la amígdala, el rafe dorsal y la liberación de CRF aumentada en el estrés. Acciones subjetivas de los compuestos psicodélicos y su relación con sus acciones cerebrales Las alteraciones inducidas por los psicodélicos son dosis dependientes por lo que las alucinaciones y la desorientación solo ocurren raramente, con las dosis medias a bajas. En dosis altas pueden ocurrir dos fenómenos: o se experimenta una agradable pérdida de los límites del ego con “unidad” (oneness) o bien experiencias psicóticas (disolución del ego, miedo e ideación delirante). Tanto la psilocibina oral como la ketamina inducen similares perfiles de alteraciones en el estado de consciencia. Los estudios imagenológicos que se realizan en el “pico” de la experiencia psicodélica muestran: Incremento del flujo hacia la corteza frontal, junto con una reducción amplia del flujo cerebral luego de la administración de psilocibina (28). • Activación metabólica (medida en la tasa metabólica de glucosa) en PFC, regiones límbicas asociadas y estructuras subcorticales que incluyen el tálamo (22). • Correlación con el grado de la experiencia psicodélica (medida por la escala 5DSAC) con activación en el pico de la experiencia en las redes prefrontales y parietales junto a desactivación de las redes que convergen en la amígdala provenientes del estriado y la corteza límbica. Los efectos de ambos grupos convergen en una activación de la PFC y aumentando la liberación de glutamato para ambos, vía efectos agonistas primarios sobre receptores 5-HT2A para los alucinógenos y bloqueo NMDA para los anestésicos disociativos (con predominio de activación AMPA) y expresión aumentada del BDNF y efectos neuroplásticos que algunos definen, de manera simplista como una “reconfiguración cerebral” (2). Como vemos, la investigación neurocientífica reciente aclara las diferencias y los aspectos comunes que poseen ambos grupos de fármacos. El efecto antidepresivo aparece como una derivación los efectos iniciales de los fármacos y su sustentabilidad en el tiempo parece involucrar mecanismos adaptativos (seguramente de tipo epigenético) aún no dilucidados pero promisorios para los proyectos experimentales básicos y clínicos en el futuro. Salvo en el caso de la esketamina, aprobada para uso institucional, el aprovechamiento terapéutico es por ahora solo potencial y no se han desarrollado fármacos con propiedades de tipo antidepresivas que carezcan de los efectos alucinógenos y que podrían ser efectivos a corto plazo con utilización en la ansiedad-depresión refractaria con ideación suicida. Todo indica que la experiencia psicodélica es indispensable para el logro terapéutico en ansiedad y depresión, en el marco de la “psicoterapia asistida con sustancias”. EDITORIAL SCIENS // 7
Prof. Dr. Luis María Zieher, Dr. Diego E. Cohen Se buscan alternativas a las terapias electroconvulsivas que incluyen también la estimulación magnética transcraneal y la estimulación cerebral profunda de las regiones subcallosas, aprobadas ambas en 2008 por la autoridad regulatoria FDA, en el tratamiento de la depresión refractaria sin respuesta a cuatro tratamientos antidepresivos, con ideación y/o intento suicida. La relación cerebro-mente en la terapia con sustancias psicodélicas. Los diferentes sentidos del sí mismo Freud (1923), afirmo que el yo (no resulta equivalente al sí mismo, pero esta diferenciación se encuentra fuera de alcance de los objetivos de este artículo) era ante todo un “yo corporal”, cuyo origen se debía a la interacción de los instintos con el mundo exterior y los afectos (mundo interno representacional) (29). En un trabajo anterior, Freud, consideró al yo como un “cumulo neuronal”, como tal resulta pasible de ser afectado por todo tipo de sustancias de acción central entre ellas las drogas psicodélicas (30). Damasio (2010) propone un modelo evolutivo del self que puede resultar útil para comprender como actúan las drogas psicodélicas para producir cambios no permanentes en el self. Damasio, considera que el individuo y sus sentimientos se desarrollan por etapas, comenzando mediante formas primitivas de integración de las emociones primarias. En ese sentido el sí mismo evoluciona de la siguiente manera: 1) sí mismo primordial: conjunto integrado de interacciones neuronales que monitorean continuamente el estado corporal, creando los primeros mapas del cuerpo en el cerebro, tanto de la representación corporal como de los estados emocionales asociados. Debido a la amplia acción de las drogas psicodélicas, cuyos efectos agudos producen “una marcada alteración de todas las funciones mentales” (2), dichos mapas, emociones y representaciones corporales pueden cambiar transitoriamente. Los mapas prototípicos, se forman mediante la integración de señales interoceptivas procedentes del medio interno y las vísceras. Resulta importante considerar, debido al tema que trata este artículo que las señales pueden ser múltiples, sin embargo, son especialmente importantes las señales hedónicas y las nociceptivas. El LSD por lo general, la psilocibina y otras drogas con efectos psicodélicos ya mencionadas, promueven percepciones que pueden llegar a ser placenteras, modificando en forma aguda experiencias subjetivas (32) disminuyendo la ansiedad y la depresión, 2) sí mismo central: es el eje principal de la subjetividad. Resulta de un proceso evolutivo intermedio entre el sí mismo inicial y el autobiográfico. El primero, tiene como objetivo la búsqueda de objetos (todo aquello que no es sí mismo ya sean personas o cosas del mundo exterior). Esto sucede por la integración de la relación vincular primaria con los otros y la generación de los correspondientes mapas cerebrales de dichas experiencias. Los primeros cambios consisten en las transformaciones de las emociones primarias que dan como resultado “conocer al otro” y diferenciar cada uno de los objetos del mundo externo. Hipotéticamente, este mecanismo se distorsiona frente a la acción de drogas alucinógenas durante el cual se produce una disminución de la diferenciación self/otros o bien un acercamiento a los otros (2). El segundo proceso es que estas interacciones originan saliencias (aquello que me parece importante y le presto especial atención) hacia las que se dirigen los procesos atencionales y mnémicos de la interacción con los objetos. Resulta muy importante señalar que el contacto con el objeto y las superficies corporales permite cambiar la representación del propio cuerpo. Se genera entonces a la manera de lo que ocurre en una representación teatral un protagonista al que le ocurren sucesos, dicho protagonista es el sí mismo material (neuronal) que puede percibir experiencias negativas o positivas de la autoconciencia y de los límites del self. Las experiencias de despersonalización y desrealización, junto con los cambios en el sentido del tiempo y las experiencias místicas, pueden producir una disolución positiva y transitoria del sí mismo (2). Los sucesos y las saliencias pueden ir cambiando por la acción de las drogas psicodélicas. A un proceso mental, se le agregan imágenes bajo la forma de representaciones visuales del objeto en interacción con el sí mismo, desde estos procesos se genera una mente consciente (31). Un aspecto central de las funciones del sí mismo es la atribución de relevancia personal a las experiencias que ocurren en la vida diaria, dichas experiencias deben ser consideradas como “saliencias”, es decir información importante para el individuo y seleccionadas del mundo exterior. El componente central de coordinación de las vivencias y recuerdos puede ser desempeñado por los núcleos del tálamo como compuerta de filtro de percepciones del mundo externo e interno (el cuerpo y su estado en un determinado momento) estos procesos a su vez parecen generan la consciencia y las memorias, por lo tanto, la capacidad reflexiva de la mente (31). Ya fue mencionada la acción de las drogas psicodélicas a nivel talámico: reducción de la actividad de filtro frente a estímulos externos e internos, deberíamos poder investigar si este mecanismo permite la emergencia de estímulos placenteros. Cambios en el procesamiento emocional Durante las décadas de 1950 y 1960, las drogas piscodélicas, fueron utilizadas junto con la psicoterapia para facilitar la liberación de emociones y aliviar las memorias negativas con alta carga emocional, Recientemente el uso de drogas psicodélicas en voluntarios sanos y pacientes con condiciones psiquiátricas, demostró la emergencia de emociones tanto positivas como negativas, excitación emocional, junto con la posibilidad de conducir a la superación de dichos procesos emocionales y cognitivos facilitando cierta descarga y alivio emocional, en condiciones de tratamientos psicoterapéuticos de apoyo y estructurados. Por otra parte, la psilocibina ha demostrado en participantes sanos, un aumento de las respuestas subjetivas frente a estímulos que desencadenaban memorias autobiográficas (2). Las sustancias psicodélicas han evidenciado una disminución de la respuesta frente a estímulos negativos en un contexto dado, estos efectos parecen depender de una reducción de la actividad de la amígdala 8 // EDITORIAL SCIENS
