Psicofarmacología
Psicofarmacología 24:136, Septiembre de 2024 Los GPCR se oligomerizan; sin embargo, la forma más común es la dimérica. Esta forma homo o heterodimérica da los receptores mayor estabilidad durante su vida útil y enriquece la capacidad de interacción con otras proteínas intracelulares como el citoesqueleto periódico, el organizador de la disponibilidad proteica de una membrana biológica (40). Los dímeros circulan mejor entre los compartimientos celulares y permanecen más tiempo en la membrana plasmática. Por el contrario, los monómeros sufren una rápida internalización-degradación. La unión de los agonistas favorece la estructura dimérica mientras que la de los antagonistas/agonistas inversos favorece la monomérica. De la misma forma el colesterol y otros lípidos de membrana son moduladores hacia la oligomerización o hacia la monomerización (41). Los CB 1 forman heterodímeros con otros GPCR como D 2 , 5-HT 2A , Ox1 (orexina), A 2A (adenosina) y los opioides MOR y DOR (17, 18, 42-44). Adicionalmente, los receptores 5-HT 2A forman heterodímeros con 5-HT 1A , 5-HT 2C , mGlu 2 (metabotropo glutamato), D 2 y CRFR1 (hormona liberadora de ACTH) (25, 36). Y, por último, los receptores D 2 forman heterodímeros con D 1 , D 3 , A 2A , SST 5 (somatostatina) y NTSR1 (neurotensina) (45, 46). En los heterodímeros la respuesta final suele depender de uno de los agonistas presentes, predominancia que debe interpretarse como un sesgo en la selección de la señalización disponible para ellos (42). Por ejemplo, junto a los CB 1 los receptores 5-HT 2A cambiarían su señal excitatoria Gq a inhibitoria Gi o Go como lo hacen en presencia de psilocibina (36) o los D 2 pasarían de inhibir (respuesta Gi) a estimular las células postsinápticas (respuesta Gs que aumenta el AMPc). Adicionalmente podrían interactuar con otras proteínas intracelulares competidoras de la b-arrestina como CRI- P1a/b, SGIP1 y GASP1 retardando la endocitosis y otras señales CB 1 a largo plazo que se desencadenan (43). Los fitocannabinoides son agonistas CB 1 ; debido a la presencia de anillos en su estructura se comportan como moléculas más rígidas que los agonistas endógenos por lo que propiciarían dímeros sesgados, en principio parecidos a los naturales, pero no iguales. En suma, hay evidencias moleculares suficientes para considerar que los receptores CB 1 , D 2 y 5-HT 2A puedan asociarse en forma heterodimérica y justificar la aparición de alucinaciones en ciertos consumidores de cannabis. Discusión y conclusiones Si bien las alucinaciones pueden responder a múltiples causas tanto primarias, por ejemplo, deprivación sensorial, como secundarias, por ejemplo, consumo de sustancias de abuso o cuadros psicóticos (16), su desarrollo implica mecanismos complejos que probablemente sean diferentes según el contexto. Para dilucidar su base neurobiológica con relación al consumo de cannabis hemos presentado evidencias circuitales y farmacodinámicas que si bien sostienen ciertas posibilidades no hacen más que generar nuevas preguntas. El determinar si son de tipo onírico, de tipo psicótico o de tipo mixto es una simplificación que permite considerar ciertos mecanismos fisiopatológicos que vale la pena explorar, pero para ello, deberían asumirse tres cosas y asociarlas: - Qué es lo que ocurriría con la ideación durante el sueño REM ya que esto puede asemejarse a los fenómenos alucinatorios. - Cómo se procesaría el registro informativo de las percepciones por las redes talamocorticales y subcorticales. - Cómo influirían los heterómeros CB 1 , 5-HT 2A y D 2 , en el funcionamiento de tales redes. La actividad onírica vívida ocurre durante el sueño REM. En esta etapa, el registro eléctrico cerebral es similar al de la vigilia (con ritmos rápidos y estrechos tipo beta y gamma). En ese instante se produciría entre todas las cortezas y regiones subcorticales un arreglo de información sensible, vital y necesaria para la supervivencia y homeostasis del organismo. Entonces, podríamos especular que la función principal del dormir sería constituir o consolidar memorias útiles a largo plazo y borrar las innecesarias. Si los sueños dependen de las experiencias recientes y de los registros previos, lo que se sueña sería un ensamblaje de fragmentos discretos e incompletos de memorias que se fusionan para crear un nuevo relato o trama sintetizando la información. Como esta síntesis es libre, abierta y sin restricciones parece en muchas ocasiones delirante e ilógica. Es el delirio onírico que planteó Hobson que implica desorientación, amnesia, alucinosis visual y confabulación si los pacientes son despertados bruscamente o si exhiben ciertos trastornos del sueño (47-49). Si durante la vigilia se produce continuamente el registro de lo nuevo y su comparación y valoración con lo EDITORIAL SCIENS // 21
Héctor Alejandro Serra procesado (on line) para decidir-intuir lo supuestamente mejor, hechos que generan expectativa y cambios del humor. Durante el sueño REM el registro y comparación informativa desde el exterior se anula (off line), pero la selección y valoración informativa es más sólida pues se establecería el conexionado neuroplástico que se traducirá en un aprendizaje efectivo. Entonces podría decirse que la circuitería o redes responsables del registro e incorporación informativa serían puramente corticales (redes talamocorticales), pero las responsables de su comparación-valoración serían corticales-subcorticales (circuitos mesolimbocorticales, ducto afectivo límbico), automatizándose en la vigilia y consolidándose en el sueño. Teniendo en cuenta lo relatado, las alucinaciones de tipo onírico surgirían como una alteración del registro perceptual a nivel cortical, pero conservando el contexto y la valoración informativa con lo cual el individuo puede concebir que está alucinando. En cambio, las de tipo psicótico surgirían como una alteración de la circulación y valoración de la información interna (a nivel cortical-subcortical) con lo cual el individuo percibe un exceso informativo inexistente o no relevante, que se traduciría en imágenes, voces o representaciones más complejas no reales, pero sumamente relevantes para él (Figura 2). El aspecto molecular de las alucinaciones apunta a la alteración directa de la neurotransmisión aminérgica o glutamatérgica en cualquiera de sus pasos (síntesis, almacenamiento, liberación, efecto y terminación) por las sustancias de abuso. En el contexto del consumo de cannabis, el THC, al ser agonista exógeno de los receptores CB 1 , es capaz de modificar estas neurotransmisiones y, en individuos predispuestos, provocar cuadros alucinatorios puesto que los CB 1 se hallan ampliamente distribuidos en el SNC para modular el funcionamiento nervioso general. Si bien el mecanismo final no se conoce aún, es posible especular con que la heterodimerización de los CB 1 con receptores de “receptores que median cuadros alucinatorios” como los 5-HT 2A y los D 2 comprobada en modelos animales y células de prueba (17, 18, 26, 43) podría ser la base molecular que justifique las alucinaciones por cannabis. Sin embargo, en la corteza los receptores CB 1 y 5-HT 2A casi no coinciden, los primeros se expresan en su gran mayoría sobre las interneuronas GABAérgicas en Cesta CCK positivas que suelen residir en las capas II a IV, mientras que los segundos se Figura 2 Los modelos de alucinación tras la falla de alguno de los procesamientos informativos: Izquierda, las alucinaciones oníricas serían producto de una falla en la incorporación de información nueva o reciente y propiciadas por un mecanismo serotonérgico. Derecha, las alucinaciones psicóticas serían resultado de una falla en la valoración de información tanto reciente como reciclada y propiciadas por un mecanismo dopaminérgico. Los fitocannabinoides psicoactivos podrían causarlas a través de la heterodimerización CB 1 -D 2 sobre la vía indirecta en el estriado ventral. 22 // EDITORIAL SCIENS
