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Nuevas moléculas antidepresivas - IM Elenitza - Diciembre 1999

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La depresión, enfermedad crónica y recurrente, presenta niveles de morbilidad análogos a los de otras enfermedades, como la diabetes o la hipertensión. La búsqueda constante de nuevas moléculas antidepresivas tiene, entre otros, el objetivo de ampliar el arsenal de instrumentos terapéuticos para su tratamiento. En la actualidad, la investigación en este campo se centra en la premisa de generar drogas para mejorar el perfil farmacocinético y/o farmacodinámico en relación con los antidepresivos clásicos. De este modo, en el artículo se describen algunas drogas de reciente aparición, y otras en desarrollo, clasificadas de acuerdo con sus mecanismos de acción.

recaptación de NA y de

recaptación de NA y de 5-HT entre un 60 a un 75 %. No es necesario realizar ajustesde dosis en los pacientes con patología hepática, pero sí en aquellos con patologíarenal (21, 30) donde la modificación en la dosis se correlaciona con el grado deinsuficiencia renal. En los pacientes de tercera edad, el ajuste de dosis sólo se indicaen el último caso (28).Los efectos adversos de esta droga son leves y se presentan con más frecuencia en elcomienzo del tratamiento. Pueden ser: náuseas (11,2 %), sequedad bucal (7,9 %),insomnio (6,1 %), vértigo (5 %), ansiedad (4,1%), disuria (2,1%, más frecuente en elhombre y es dosis dependiente), temblor y disfunción sexual. Luego del primer año detratamiento con este fármaco pueden presentarse reacciones maníacas en un 1,6 %.El Milnacipran genera leve aumento de peso. Asimismo, no posee acción sobre laconducción cardíaca (28).El uso de esta droga está contraindicado con los siguientes fármacos:* IMAO y RIMA, posibilidad de síndrome serotonérgico.* Drogas α y β simpaticomiméticas, riesgo de hipertensión paroxística.* Clonidina, antagonismo del efecto antihipertensivo.* Digoxina, vía parenteral, potenciación de efectos hemodinámicos.La asociación del Milnacipran con litio exige controles frecuentesdebido al riesgo de que se produzca el síndrome serotonérgico.Los estudios comparativos realizados con otros ATD aportan los siguientes datos: elMilnacipran es equivalente en eficacia a los ATD tricíclicos (TCA) y superior a los ISRSen los episodios de depresión mayor (EDM) grave (30). Esta droga presenta mejortolerabilidad que los ATD TCA —excepto en la presencia de disuria—, y similar a losISRS. La diferencia con los ISRS es que el Milnacipran genera mayor incidencia desequedad bucal, disuria y cefalea (14).El Milnacipran debe ser usado con precaución en los pacientes con falla renal,hipertensión arterial o enfermedad cardíaca grave, y en las patologías que presentendificultad para el vaciado vesical, por ejemplo: hipertrofia prostática.Las indicaciones principales de esta droga, que aún no se comercializa en laArgentina, son: episodios de depresión mayor (EDM), EDM con ansiedad, EDM gravey EDM en la tercera edad (30).ReboxetinaEs la primera representante de este grupo de drogas. Químicamente se trata de uncompuesto no tricíclico, cuyo nombre químico es el metanosulfato de morfolina (19).Actúa por la inhibición de la recaptación de NA. No posee afinidad significativa porotros receptores centrales (adrenérgicos, muscarínicos, histaminérgicos, entre otros)(5,12).La Reboxetina se absorbe rápidamente por vía oral y con una dosis única de 4 mg/d;el pico máximo se obtiene a las 2 horas de su administración. La biodisponibilidad dela droga es del 60 % y este paso metabólico no es afectado por la presencia dealimentos. El tiempo de vida media del fármaco es de 13 horas, y se puede administrardos veces por día. Circula unido a las proteínas en un 97 %. Si bien las rutasmetabólicas de la droga no han sido suficientemente estudiadas in vivo, los pasos másimportantes de este proceso son la dealquilación, la hidroxilación y la conjugaciónparcial o total con ácido glucurónico (22, 25).Los estudios realizados hasta el momento indican que la Reboxetina no presentainteracción con las enzimas del citocromo P450, especialmente la enzima CYP2D6.No obstante, se recomienda especial cautela cuando la droga es coprescripta conotros fármacos que se metabolicen mediante este sistema enzimático o presenten unmargen terapéutico estrecho (antiarrítmicos, antipsicóticos, ATD TCA, ciclosporina,etcétera), pues los estudios de la droga realizados in vitro, indican que administrada en2

dosis altas, inhibe las enzimas CYP3A4 y CYP2D6. La eliminación de la droga serealiza por vía renal, de la que se excreta un 10 % sin metabolizar (32).El rango terapéutico de la Reboxetina es de 4 a 12 mg/d y la dosis media es de 8mg/d. El tratamiento se inicia con 4 mg/d, luego puede elevarse la dosis a 8 mg/d y, sial cabo de 3 a 4 semanas la respuesta terapéutica ha sido parcial, se puede subir ladosis del fármaco hasta 10 mg/d. La dosis de comienzo posee efectividad terapéutica(27). Deben realizarse ajustes de las dosis en los pacientes de tercera edad y en loscasos de patología renal. Asimismo, la Reboxetina no es cardiotóxica y tampoco estáasociada con un incremento en el riesgo de aparición de convulsiones (25,32).Para evaluar la tolerancia de la droga, se la confrontó con un placebo, Imipramina yFluoxetina. El perfil de los efectos adversos del fármaco es moderado en gravedad,similar a corto y a largo plazos, y se la considera una droga de amplio margen deseguridad y baja toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes son: sequedad deboca (27 %), constipación (17 %), insomnio (14 %), taquicardia (5 %) y retenciónurinaria (5 %, debido a un desplazamiento en la regulación autonómica consecuentede la inhibición de la recaptación de NA). Los informes de pasajes maníacos conReboxetina indican que la droga debe ser usada con cautela en los pacientes conhipertrofia prostática, glaucoma y cardiopatías de reciente evolución (22, 27).Se realizaron ocho pruebas clínicas con la droga sobre un total de 1959 pacienteshospitalizados y ambulatorios, con diagnóstico de EDM. . Los comparadores fueron:Imipramina (150-200mg/d), Desipramina (150-200mg/d) y Fluoxetina (20-40mg/d) condosis de Reboxetina de 8-10mg/d en adultos, y 4-6mg/d en ancianos. Los estudiostuvieron una duración de 4 a 8 semanas. También se realizaron cinco estudios conplacebo, a corto y a largo plazos (hasta un año) (2,18).De la comparación con los TCA, se detectó que la Reboxetina posee niveles deeficacia equivalentes, tanto en el tratamiento agudo como en el tratamiento a largoplazo. Esta eficacia también se comprobó en los pacientes de tercera edad. En líneasgenerales, la Reboxetina es mejor tolerada que los TCA, pero su incidencia en lascefaleas, la taquicardia y el insomnio son mayores. Los estudios comparativos conFluoxetina indican que la Reboxetina es equivalente en eficacia antidepresiva en loscasos de EDM leves y moderados, y superior a la Fluoxetina en las depresionesgraves. A diferencia de la Fluoxetina, este nuevo fármaco no genera trastornosgastrointestinales, agitación o nerviosismo.Los datos obtenidos a partir del uso de la Reboxetina con otras drogas son lossiguientes:* Derivados del ergot. Riesgo de elevación de la presión arterial.* Lorazepam. No posee interacciones clínicamente significativas.* IMAO. Debe evitarse el uso combinado de estos fármacos.* No se han realizado estudios exhaustivos del uso de la Reboxetina junto con otrosATD.Hasta el momento las indicaciones de la Reboxetina son: tratamiento agudo y demantenimiento del EDM y tratamiento agudo del trastorno por pánico (20, 25).Reboxetina: Prolift® (comp. 4.0 mg.).BupropionEsta droga pertenece al grupo de las feniletilaminas. Presenta una débil accióninhibidora sobre la recaptación de NA y de DA (siendo más débil sobre la segunda).Este fármaco posee un perfil estimulante (8,11). Presenta como efecto adverso unamayor incidencia que otros ATD en la producción de convulsiones y una incidenciamenor en la aparición de trastornos sexuales (27).La droga se absorbe rápidamente por vía oral, con un pico plasmático a las 3 horasluego de una dosis única. Circula unida a proteínas en un 80%. Su vida media es de10 a 14 horas. Se metaboliza en el hígado presentando tres metabolitos activos:3

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