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Nuevas moléculas antidepresivas - IM Elenitza - Diciembre 1999

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La depresión, enfermedad crónica y recurrente, presenta niveles de morbilidad análogos a los de otras enfermedades, como la diabetes o la hipertensión. La búsqueda constante de nuevas moléculas antidepresivas tiene, entre otros, el objetivo de ampliar el arsenal de instrumentos terapéuticos para su tratamiento. En la actualidad, la investigación en este campo se centra en la premisa de generar drogas para mejorar el perfil farmacocinético y/o farmacodinámico en relación con los antidepresivos clásicos. De este modo, en el artículo se describen algunas drogas de reciente aparición, y otras en desarrollo, clasificadas de acuerdo con sus mecanismos de acción.

hidroxibupropión,

hidroxibupropión, eritrohidrobupropión y trehidrobuporpión. Estos metabolitos poseenmayor actividad farmacológica que la droga madre, especialmente el hidroxibupropion,en cuya formación interviene de manera fundamental la enzima CYP2B6 del sistemaoxidativo del citocromo P450. La droga se excreta por vía renal (8,13, 26, 27).Si bien aún no existen estudios concluyentes relacionados con el ajuste de la dosis delfármaco en pacientes con patología renal o hepática, presumiblemente la vida media yla eliminación de los principales metabolitos de la droga resulten afectadas. Por estarazón, se recomienda cautela en la administración del fármaco en estos casos.El tratamiento se inicia con 100 mg dos veces por día y luego de 4 días se incrementala dosis en 100 mg. Los aumentos de dosis no deben superar los 100 mg cada 3 días,así como las tomas deben efectuarse con no menos de 4 a 8 hs. entre sí, debido alriesgo de aparición de convulsiones. También por este motivo, la dosis de la droga portoma no debe ser superior a 150 mg. La dosis media de la droga es de 300 mg/d y ladosis máxima es de 450 mg/d (26,27).Los efectos adversos que presenta la droga son los siguientes: (26)* Activación de síntomas psicóticos y pasaje maníaco. Esto último en menorproporción que otros ATD.* Convulsiones: la incidencia de generación de las mismas es de 0.4 % con dosismenores de 450 mg/d y casi del 4 % superando esa dosis (11). La población de riesgopara la presentación de este efecto adverso son: pacientes con trastornos de laalimentación, en abstinencia de benzodiacepinas, con lesión o daño cerebral o en tto.con drogas que disminuyan el umbral a las convulsiones (13).* Agitación, temblor, insomnio, cefaleas y tinitus.* El Bupropión no se asocia con aumento de peso ni con disfunción sexual. Por elcontrario, se postula un efecto potenciador de la libido.* Esta droga no produce enlentecimiento de la conducción cardíaca, ni exacerbaarritmias ventriculares.Con respecto al uso del Bupropión combinado con otras drogas, es preciso tenerpresente que conviene evitar su uso junto con IMAO o con drogas que disminuyan elumbral a las convulsiones (ATD, antipsicóticos, alcohol, etcétera). La Carbamacepinadisminuye los niveles plasmáticos del Bupropión (27).Bupropión clorhidrato: Odranal® (comp.150.0 mg.).Bupropión clohidrato: Wellbutrin® (comp. 150 mg.)DROGAS EN DESARROLLOInhibidores selectivos de la recaptacion de serotoninaLas drogas que se describirán a continuación son drogas en desarrollo. Al igual quelos otros compañeros de grupo, estas drogas modifican la densidad y sensibilidad (upregulan) del receptor β adrenérgico (a diferencia de los ATD TCA) y del receptorserotonérgico 5-HT1A (down regulan). Ellas son:Femoxetina (FG 4963)Esta molécula presenta absorción completa por vía oral, presentando un efecto deprimer paso hepático importante (sólo el 5 al 10% de la droga alcanza la circulaciónsistémica). Se metaboliza en el hígado por oxidación y desmetilación, y genera unmetabolito activo, la Norfemoxetina. Se excreta por vía renal (4, 17).Se realizó un ensayo clínico destinado a comparar esta droga con la Imipramina en 52pacientes depresivos a lo largo de 6 semanas. Las dosis de Femoxetina utilizadasfueron de 600 mg/d (dosis media) y de 300 mg/d de Imipramina. Los resultados delestudio indicaron que ambas drogas son equivalentes en eficacia antidepresiva, conun perfil de mayor tolerabilidad para Femoxetina (31).Cericlamina:4

Se trata de un ISRS con un margen de seguridad alto. No posee acción anticolinérgicani antihistamínica central. Tampoco posee acción cardiotóxica. Pareciera estarindicado en pacientes con ansiedad, ataques de pánico, OCD, obesidad y alcoholismo.LitoxetinaComo característica particular esta droga posee acción antiemética dosis dependiente,a diferencia de otros compañeros de grupo. Esta acción parece deberse a su afinidadpor los receptores 5-HT3 centrales (1).Cianodotiepina:Antidepresivos reversibles de la MAO ALa molécula representativa de este grupo es la Befloxatona, que actualmente seencuentra en fase II de desarrollo. La potencia inhibitoria de esta droga sobre laenzima MAO A es mayor que la de otros compuestos de referencia del mismo grupo.La Befloxatona no interactúa con mecanismos de recaptación de aminas, y tampocopotencia el efecto presor de la tiramina administrada oralmente (no es necesariorealizar restricción dietaria alguna). La vida media de la droga es de 11 horas. No sehan detectado, a través de tests psicométricos, efectos estimulantes o sedativos de ladroga y no se observó ningún efecto deletéreo alguno sobre la memoria (6, 30).Otras drogas en desarrollo pertenecientes al mismo grupo son:Toloxatona: presenta corta vida media y unión a proteínas del 30%. Cimoxatona:vida media de 12 horas y posee un metabolito activo, MD770222 con mayor vidamedia que la droga madre (24)..Cabe aclarar que la Brofaromina ha sido discontinuada en su usocomo droga antidepresiva.Agonistas del receptor serotonérgico 5-HT1AEstos receptores se hallan ubicados pre y postsinápticamente y su distribución en elSNC ha sido extensamente estudiada. La mayor densidad de éstos se encuentra en elhipocampo, el septum, la amígdala y el área corticolímbica. Los que se encuentran enlos núcleos del rafe corresponden a autorreceptores somatodendríticos. Sonreceptores acoplados a la proteína G y, en su mayoría, inhiben la adenilciclasa.Se considera a este receptor involucrado en la regulación de diferentes funcionespsicofísicas: temperatura corporal, apetito, timia, comportamiento sexual y funcióncardiovascular.Las drogas que presentan afinidad por este receptor, parecen ser efectivas en casosde depresión mayor y ansiedad, si bien aún no está claro el papel de estos ligandos enrelación con los ATD clásicos. Actualmente se encuentran en desarrollo las siguientesmoléculas:FlesinoxanEs el representante más promisorio de este grupo y se encuentra en fase II deinvestigación. Se comporta como agonista total del receptor 5-HT1A y presentapropiedades antidepresivas y ansiolíticas. Se observó que esta droga aumenta losniveles plasmáticos de corticosterona y reduce la expresión del receptor 5-HT1A, víasu ARN mensajero, en el hipocampo. La vida media del fármaco es de 6 horas (4, 30).Los estudios efectuados con la droga han sido en ratas, y hasta el momento existesólo un estudio en humanos. En el estudio realizado con humanos se evaluó, en 36pacientes, si los parámetros farmacocinéticos del Flesinoxan resultaban alterados enrelación con la edad, el sexo y la presencia de alimentos. La dosis de la droga fue de 1mg dos veces por día y la duración del estudio, de 4 semanas. La dosis media de ladroga es de 4 a 8 mg/d (27).Los resultados indican que la biodisponibilidad del fármaco no se ve alterada por laingestión concomitante de alimentos, que su vida media se prolonga en pacientes de5

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