La depresión, enfermedad crónica y recurrente, presenta niveles de morbilidad análogos a los de otras enfermedades, como la diabetes o la hipertensión. La búsqueda constante de nuevas moléculas antidepresivas tiene, entre otros, el objetivo de ampliar el arsenal de instrumentos terapéuticos para su tratamiento. En la actualidad, la investigación en este campo se centra en la premisa de generar drogas para mejorar el perfil farmacocinético y/o farmacodinámico en relación con los antidepresivos clásicos. De este modo, en el artículo se describen algunas drogas de reciente aparición, y otras en desarrollo, clasificadas de acuerdo con sus mecanismos de acción.
tercera edad, y que la
tercera edad, y que la diferencia de género no tiene importancia en la variabilidad de lafarmacocinética de la droga.El perfil de efectos adversos del fármaco es benigno, y los más frecuentes soncefaleas, mareos y náuseas (30).F11440De acuerdo con los estudios realizados in vivo, este compuesto es entre 4 y 20 vecesmás potente farmacológicamente que el Flesinoxan en su actividad como agonista delreceptor 5-HT1A. Al igual que el Flesinoxan, posee acción ansiolítica y antidepresiva.Los estudios realizados hasta el momento han sido en animales (15).Gepirona, Zalospirona y MetanopironaSe encuentran en fase III de desarrollo.Tandospirona e IpsapironaLa investigación de estas drogas como antidepresivas fue interrumpida.Agonistas del receptor 5-HT1A + Antagonistas del receptor 5-HT2La única molécula que se encuentra en investigación en este grupo es el Flibanserín(BIMT 17), actualmente en fase II de desarrollo. Según los estudios realizados enratas, esta droga además de poseer acción ATD, podría tener un comienzo de acciónmás rápido que otras moléculas ATD (4, 7).En este punto, resulta necesario resaltar que los tres últimos grupos de drogas ATDque se describirán a continuación, presentan mecanismos de acción claramentediferentes a los ATD clásicos. Se trata de fármacos en desarrollo. Ellos son:Moduladores del sistema de segundos mensajerosLa hipótesis sobre la etiopatogenia de los trastornos afectivos basada en unadisfunción del sistema de segundos mensajeros, postula un disbalance funcional entredos de los sistemas intraneuronales de amplficación de señales. Ellos son: laadenilciclasa y la fosfolipasa C. Acorde con esta hipótesis, la generación de síntomasdepresivos surgiría por una hipofunción del 3’-5’ monofosfato, junto con una absoluta orelativa dominancia de la respuesta mediada por el fosfatidil inositol y el diacilglicerol(30).RolipramEl Rolipram actúa postsinápticamente, impidiendo la descomposición del AMP cíclicoal inhibir a la enzima fosfodiesterasa (4). El Rolipram no posee acción sobrereceptores postsinápticos, no interfiere en mecanismos de recaptación de aminas ytampoco inhibe a la enzima MAO.Los efectos adversos más frecuentes son sudoración, cefalea, hipotensión y anorexia.Los ensayos clínicos realizados con esta droga fueron a corto plazo (4 semanas), vsImipramina, Nortriptilina y placebo. Las dosis de Rolipram utilizada fue de 1 mg 3veces por día. Si bien los resultados obtenidos son confusos, pareciera que esta drogaes igualmente efectiva que la Imipramina como fármaco antidepresivo (30).Antagonistas del receptor central a la sustancia PLa sustancia P es la neuroquinina más abundante en el SNC de los mamíferos, y sureceptor (NK1) está altamente expresado en regiones cerebrales críticas para laregulación del comportamiento afectivo y para la respuesta neuroquímica al stress. Esen estas mismas regiones cerebrales donde convergen vías noradrenérgicas yserotonérgicas.Según las observaciones realizadas in vivo la administración reiterada de ATD generauna disminución en la biosíntesis de sustancia P en el cerebro de las ratas. Implicaría,por un lado, la existencia de interacciones entre ambos sistemas (aminas y sustancia6
P) y, por otro, que las alteraciones en el sistema de neuroquininas contribuirían a laacción antidepresiva. Por ende, moléculas antagonistas de la sustancia P podrían serde utilidad terapéutica en algunas patologías psiquiátricas.A través de evidencia experimental directa, se comprobó que la sobreactividad de lavías centrales de la sustancia P estarían involucradas en la patofisiología de ladepresión y de la ansiedad. El primer antagonista que se aisló de esta sustancia parasu desarrollo clínico es el MK-869. Se realizó un ensayo clínico a doble ciego conParoxetina (20 mg/d) y con un placebo, de 6 semanas de duración. La dosis de MK-869 fue de 300 mg/d. Los resultados obtenidos refieren que ambas drogas sonequivalentes en cuanto a su eficacia antidepresiva y superiores al placebo (16).La seguridad y tolerancia de este compuesto fue similar a la del placebo. Los efectosadversos más frecuentes son: cefalea (32%), somnolencia (20%), náuseas (18%) yastenia (14%). Los efectos colaterales son transitorios y presentan leve intensidad. Adiferencia de la Paroxetina, la presencia de disfunción sexual es mucho menor (3 %).Agonistas del receptor sigmaLos receptores sigma modulan los sistemas de neurotransmisión en el SNC. Por lotanto, están involucrados en la neurotransmisión dopaminérgica, noradrenérgica yglutamatérgica. De este modo, resulta interesante la posibilidad de la implicancia deestos receptores en la patofisiología de los trastornos afectivos, convirtiéndose así enun nuevo blanco de drogas ATD (23). Las moléculas en investigación son (9):SA 4503.OPC-14523Esta molécula además presenta acción agonista sobre receptores 5-HT1A e inhibitoriasobre la recaptación de 5-HT.Igmesina.Antagonistas del factor liberador de corticotrofinaSon moléculas en desarrollo. Este último grupo de agentes con actividadantidepresiva, representa en la actualidad, el camino hacia donde se dirige labúsqueda de nuevas moléculas antidepresivas. Los nuevos blancos a través de loscuales se intenta generar acción antidepresiva van abriéndose paso en formaabsolutamente congruente con los conocimientos que se obtienen sobre laneuroquímica de la depresión y de otros trastornos afectivos. Esto implica, no sólo elconocimiento sobre las diferentes familias de neurotransmisores y sus mecanismos deacción, sino también los procesos intracelulares de amplificación de señales.Asimismo, la presencia de interacciones entre sistemas de neurotransmisión y ejesneuroendócrinos, posibilita que éstos últimos también se constituyan en potenciales“sustratos” de nuevos mecanismos de acción antidepresiva.Referencias bibliográficas1. Angel, I. “Litoxetine: a selective 5-HT uptake inhibitor with concomitant 5-HT3 receptor antagonist andantiemetic properties”. Eur.J.Pharmacol., Mar. 2; 232(2-3):139-45. 1993.2. Ban,T.; Gazner, P. y col. “Clinical efficacy of Reboxetine: a comparative study with Desipramine, withmetodological considerations”. Hum. Psychopharmacol.,Vol.13, S29-S39.1998.3. Briley, M. y Prost, J. “Preclinical pharmacology of Milnacipran”. Int.Clin.Psychopharmacol.,Sep. Vol. 4:9-14. 1996.4. Briner, K. y Cole, R. “New approaches to rapid onset antidepressants”. Curr.Pharmacol.Des. Vol. 4:291-302. 1998.5. Brunello, N. y Racagni, G.”Rationale for the development of noradrenaline reuptakeinhibitors”.Hum.Psychopharmacol., Vol. 13, S13-S19.1998.6. Curet, O.; Damoiseau, G. y col. “Preclinical profile of Befloxatone,a new reversible MAO-A inhibitor”.J.Affect.Disord., Dec, 51(3):287-303.1998.7. D’Aquila, P.; Monleon, S. y col. “Anti-anhedonic actions of the novel serotonergic agent Flibanserin, apotential rapidly acting antidepressant”. Eur.J.Pharmacol., Dec, 340(2-3):121-32. 1997.7
