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Nuevos aportes al mecanismo de acción de drogas antidepresivas - IM Elenitza - Marzo 2001

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  • Neurotróficos
Los resultados de la investigación en el campo de la biología molecular en las últimas décadas han posibilitado la adquisición de novísima información para la comprensión de la fisiopatología de la depresión y, por ende, del mecanismo de acción de las drogas antidepresivas. Estos cambios implican un salto desde la hipótesis monoaminérgica de la depresión hacia una concepción basada en el desarrollo de eventos postreceptor y la consecuente acción de los fármacos sobre los mecanismos de regulación de la expresión génica.

lon ga da a con se cuen

lon ga da a con se cuen cias del es trés en áreas CA1 y CA3 del hi - po cam po. El es trés cró ni co y el tra ta mien to con glu co cor ti coi des ge ne ran so bre es ta mo lé cu la el mis mo efec to. La down re gu la tion del BDNF es la res pues ta ce lu lar a di fe ren tes ti pos de es trés. Pa - re cie ra que es te fe nó me no con tri bui ría a la atro fia de neu ro nas hi - po cam pa les en res pues ta al es trés (CA3). Los es tu dios clí ni cos y pre clí ni cos su gie ren que el BDNF es ta ría in vo lu cra do en el me ca - nis mo de ac ción de los ATD y en la fi sio pa to lo gía de al gu nos sub - ti pos de de pre sión. El tra ta mien to an ti de pre si vo cró ni co au men ta la ex pre sión del BDNF en el hi po cam po. Es to se eva luó con dro - gas ATD co mo ISRS e IRN. El tiem po que es te pro ce so to ma y la dis tri bu ción re gio nal de es ta up re gu la tion es con sis ten te con el au men to de ex pre sión del CREB ob te ni do con el tra ta mien to an ti - de pre si vo. El au men to de ex pre sión del BDNF es tá me dia do por la ac ti va ción de la cas ca da del AMPc – CREB. Por to do lo an te rior, se de du ce que el BDNF se cons ti tu ye en im por tan te blan co de la ac ción an ti de pre si va, so bre to do te nien do en cuen ta los pro ce sos ce lu la res en los que es ta mo lé cu la in ter vie ne: in cre men to de la ar - bo ri za ción neu ro nal, acen tua ción de la efi ca cia si náp ti ca, etc. (3,4,8,9,11,12,14,15). Con clu sio nes La con se cuen cia de la ac ción agu da de dro gas ATD es la ele va ción de los ni ve les de mo noa mi nas en la si nap sis. El tra ta mien to an ti - de pre si vo cró ni co y la ac ti va ción per sis ten te de re cep to res pre y post si náp ti cos ge ne ra en pri me ra ins tan cia, una adap ta ción de los mis mos y lue go, ga ti lla una cas ca da de even tos in tra ce lu la res que con lle va a mo di fi ca cio nes en la ex pre sión gé ni ca. Así, di fe ren tes ATD com par ti rían un me ca nis mo de ac ción co mún que in vo lu cra - ría mo di fi ca cio nes en el pro ce sa mien to de se ña les in tra ce lu la res post si náp ti cas (2,4). La hi pó te sis que su gie re que la ac ción an ti - de pre si va es tá me dia da por la ac ti va ción de la cas ca da del AMPc y que es to con lle va a la re gu la ción de la ex pre sión gé ni ca (por ejem plo: BDNF), nos mues tra nue vos ca mi nos a in ves ti gar no só lo en la fi sio pa to lo gía de la de pre sión si no tam bién en el me ca nis mo de ac ción de los ATD (5,9,11,14). Las con se cuen cias fun cio na les de la ac ti va ción y re gu la ción de to da es ta vía in tra ce lu lar de se ña les pa re cie ran que son es pe cí - fi cas a ca da re gión ce re bral y li mi ta das a ge nes es pe cí fi cos tam - bién. La iden ti fi ca ción de di chos ge nes pro vee rá una nue va vi - sión so bre la ac ción te ra péu ti ca an ti de pre si va y pro mo ve rá nue - vos blan cos pa ra la ge ne ra ción de mo lé cu las ATD. Por el mo men to po dría mos de cir que la de pre sión sur ge co mo una com bi na to ria de fac to res ge né ti cos y am bien ta les. No po de mos ha blar de ge nes es pe cí fi cos pa ra la de pre sión (8). Lo re fe ri do has ta el mo men to su gie re que en la de pre sión la de - fi cien cia fun cio nal en la ac ti vi dad de neu ro trans mi sión pre si - náp ti ca con lle va a un in cre men to en sen si bi li dad y den si dad de re cep to res post si náp ti cos (4,11,14). La li be ra ción sos te ni da de 5-HT y NA en el es pa cio si náp ti co ge ne ra cam bios adap ta ti vos en la den si dad y sen si bi li dad de es tos re cep to res (down re gu la - tion) (4). Otra ex pli ca ción pa ra com pren der el por qué del tiem - po de la ten cia, son las adap ta cio nes en la plas ti ci dad neu ro nal que se su ce den a di fe ren tes tiem pos y que son ne ce sa rias pa ra la ac ción te ra péu ti ca de los ATD. Los me ca nis mos que sub ya - cen a la adap ta ción neu ro nal in vo lu cran el aco ple de re cep to res a vías de trans duc ción de se ña les in tra ce lu la res y a la re gu la - ción de la ex pre sión gé ni ca (4). Los nue vos si tios que po drían con ver tir se en blan cos pa ra la ac - ción de los ATD en la bús que da de mo lé cu las con ma yor ra pi dez en el co mien zo de ac ción y ma yor efi ca cia an ti de pre si va, se rían: 1: mo lé cu las ago nis tas de re cep to res 5-HT y NA aco pla das po si - ti va men te al sis te ma del AMPc que lle va rían a un in cre men to en la ac ti va ción del CREB y ex pre sión del BDNF. Los can di da tos po ten cia les se rían ago nis tas de los re cep to res 5-HT 4 , 5-HT 6 y 5-HT 7 , adre nér gi cos b y neu ro pép ti dos aco pla dos al AMPc o al Ca 2+ . Un pun to a con si de rar es que es tas mo lé cu las lle va rían a una de sen si bi li za ción más rá pi da de re cep to res pe ro no a ma yor efi ca cia an ti de pre si va. 2: Agen tes que in fluen cien di rec ta men te a com po nen tes in tra - ce lu la res de la vía del AMPc, ya sea por di rec ta es ti mu la ción de ki na sas ac ti va das por AMPc, Ca 2+ o que di rec ta men te ac ti ven al CREB. 3: In hi bi ción de isoen zi mas es pe cí fi cas co mo la PDE que blo - quea el me ta bo lis mo del AMPc. Es to es tá fun da men ta do por es - tu dios de in ves ti ga ción bá si ca que de mues tran que es tos agen - tes in cre men tan la ex pre sión del CREB, BDNF y po seen un co - mien zo de ac ción más rá pi do que otras dro gas ATD. Un ejem plo de es te me ca nis mo se ría el que pre sen ta el ro li pram, in hi bi dor es pe cí fi co de la PDE IV (se ha des crip to que a do sis an ti de pre - si va es ta mo lé cu la pro du ci ría in ten sos efec tos ad ver sos co mo náu seas). Otra po si bi li dad es que in hi bi do res de es ta en zi ma a ba jas do sis pue dan acen tuar la res pues ta an ti de pre si va de al gu - nos fár ma cos (ISRS e IRN). Exis te un re por te pre li mi nar que el co tra ta mien to con un agen te in hi bi dor no se lec ti vo de la en zi - ma más una dro ga ATD brin da ría im por tan tes me jo rías clí ni cas en pa cien tes de pre si vos re frac ta rios. Se tra ta de una es tra te gia en in ves ti ga ción y se pre ci san es tu dios con tro la dos (8,9). Referencias BibliogrÆficas 1. Briner K, Dodel R C: New approaches to rapid onset antidepressants: Curr Pharm Des 1998; 4(4): 291-302. 2. Berman R M, Charney D S: Models of antidepressant action. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 14): 16-20. 3. 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