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Otros quimioantibióticos.Isoniazida, Pirazinamida, Etambutol, Etionamida, Nitrocompuestos. H. A. Serra

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Otros quimioantibióticos. soniazida, Pirazinamida, Etambutol, Etionamida,Nitrocompuestos. H. A. Serra

HA Serra //

HA Serra // Antibióticosy captación micobacteriana.Como se dijo, la pared de las micobacteriases distinta ya que exhibe dos componentesúnicos de alta complejidad, organización eimportancia patogénica, los ácidos micólicosy los polisacáridos de arabinosa (arabinogalactanoy lipoarabinomanano), cuya síntesises el blanco de los quimioterápicos a estudiar(figura 1):La pirazinamida bloquea la síntesis de ácidosgrasos precursores de los ácidos micólicospor la ácido graso sintasa (FAS) I, mientrasque la isoniazida y la etionamida inhibena la FAS II responsable del ensamblado finalde los micolatos. De este modo, las drogasmencionadas al inhibir la formación de losácidos micólicos, aumentan la permeabilidadiónica y dañan a las bacterias.El etambutol inhibe fundamentalmentela síntesis de arabinogalactano, ya quebloquea al complejo arabinosil transferasa III;ello conduce a la desestructuración y desarmadode la pared de las micobacterias. Ladroga además inhibe, aunque en mucha menormedida, el complejo arabinosil transferasaII modificando la maduración del lipoarabinomanano.IsoniazidaLa isoniazida es la hidrazina del ácido isonicotínico.Se trata de una base débil intro-Figura 1. Vías de síntesis de los ácidos micólicos y el arabinogalactano, responsables de la virulenciay de la baja permeabilidad de la pared a los quimioantibióticos. Asimismo, se observa elsitio de acción de los antimicobacterianos que actúan sobre estas rutas. FAS, ácido graso sintasa

ducida contra la tuberculosis en 1952 comoresultado de una búsqueda sistemática deanálogos de la nicotinamida (pues en la décadaanterior habíase demostrado por casualidadque esta vitamina inhibía el crecimientoin vitro de M tuberculosis). De esa búsquedatambién surgieron la iproniazida y la etionamida,fármacos con el mismo mecanismo deacción, pero en desuso. La iproniazida fue elprimer IMAO irreversible; de ella derivarondrogas más seguras como la fenelzina. Laetionamida considerada droga de segunda línea,puede ser conseguida en el extranjero.FarmacodinamiaMecanismo de acción: Sólo unas pocas especiesde micobacterias son sensibles a laisoniazida, entre ellas el M tuberculosis. Estamolécula es una prodroga (figura 2) que, porsu bajo pm y liposolubilidad, se concentra enel citosol bacteriano donde sufre dos modificacionesque culminan en la producción deisonicotinil-NAD, su metabolito activo.El primer paso es la activación de la isoniazidapor la enzima peroxidasa/catalasa KatG,hemoproteína dimérica de pm 170000. KatGes importante para la expresión de la virulencia,ya que protege a los gérmenes del estallidorespiratorio fagocítico (el déficit de estaenzima reduce tanto la patogenicidad de labacteria como la susceptibilidad a la isoniazida).Como KatG es bifuncional, cuando tienea mano un dador de e- (como la isoniazida)degrada el H 2O 2oxidando al dador (actividadperoxidasa); cuando no dispone de undador, usa dos moléculas de H 2O 2que seinactivan recíprocamente (actividad degradaa expensas de la oxidación de la isoniazida ydel Mn 2+: la hidrazida se desprende y se formael radical activo isonicotinilo. El segundopaso consiste en la formación del metabolitoFigura 2. Activación de la isoniazida en el interior de M tuberculosis para dar el metabolito activoinhibidor de la ssubunidades de FAS II. Se muestra también el papel del complejo reductasa AhpCFque degrada peróxidos y que es capaz de dar resistencia por falta de activación.235

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