Psicofarmacología
Psicofarmacología 24:135, abril de 2024 lia Enterobacteriaceae, mientras que el filo Verrucomicrobia tiene un único integrante, Akkermansia muciniphila. Recientemente se ha realizado una revisión taxonómica, que ha modificado los nombres del filo Firmicutes por Bacillota, Bacteroidetes por Bacteroidota, Actinobacteria por Actinomycetota y Proteobacteria por Pseudomonadota, además de cambiar la nomenclatura de algunos géneros y especies (6). Las bacterias de la microbiota intestinal ejercen numerosas funciones, tales como la metabolización de alimentos que el organismo no puede procesar, como fibra dietética y carbohidratos complejos; la protección contra patógenos mediante exclusión competitiva y producción de bacteriocinas; la síntesis de metabolitos esenciales, como algunas vitaminas y neurotransmisores; el mantenimiento de la integridad de la mucosa intestinal y la modulación de la respuesta inmune, incluyendo la tolerancia oral a los alimentos. La biodiversidad microbiana y su actividad generan un equilibrio homeostático entre la microbiota y el hospedador. La disbiosis, una ruptura de este equilibrio causada por varios factores, ha sido implicada en numerosas enfermedades y condiciones, tales como enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, obesidad, alergias, asma y desórdenes psiquiátricos y del neurodesarrollo (7). El eje “microbiota-intestino-cerebro” está compuesto por el sistema nervioso central (SNC), los sistemas neuroendócrino y neuroinmune, el sistema nervioso autónomo (simpático y parasimpático), el sistema nervioso entérico (SNE) y la microbiota intestinal. Actualmente existe numerosa evidencia sobre el papel de ésta en desórdenes depresivos, trastornos de ansiedad y en el comportamiento, si bien aún no se conocen exactamente los mecanismos de la interacción entre la microbiota y el SNC (7). Vías de comunicación del eje microbiota-intestino-cerebro La compleja comunicación bidireccional entre el intestino y el cerebro está finamente orquestada por los sistemas endócrino, inmune y nervioso. Existen crecientes evidencias de que los denominados péptidos intestinales jugarían un papel muy importante en las vías de señalización de este eje. Estos péptidos secretados en el intestino, alcanzan la circulación sanguínea y tienen receptores en células inmunes y en terminaciones del nervio vago, permitiendo de esta manera una comunicación entre el intestino y el cerebro. La concentración de dichas moléculas no sólo está modulada por señales de la microbiota intestinal, sino que también varía de acuerdo a su Figura 1 Mecanismos de señalización del eje microbiota-intestino-cerebro Modificada del Documento de consenso sobre la microbiota y el uso de Probióticos/Prebióticos en patología neurológicas y psiquiátricas. SEMiPyP (2021). EDITORIAL SCIENS // 11
María Lorena Keller composición (5, 7). En la figura 1 se esquematizan las principales vías de señalización del eje microbiota-intestino-cerebro. Existen numerosos mecanismos a través de los cuales la microbiota puede enviar señales al cerebro para controlar procesos fisiológicos. Uno de ellos es la liberación de péptidos por las células enteroendócrinas (CEE). Algunos de esos péptidos como el neuropéptido Y (NPY) pueden ser liberados también a través de la estimulación inmune mediada por citoquinas (7). Varios de los péptidos liberados en el intestino y sus receptores también se hallan en el cerebro, donde cumplen funciones bien establecidas en la neurobiología de la ansiedad y la depresión, y además juegan un papel en la regulación central del apetito y la ingesta de alimentos, en particular vía el núcleo hipotalámico. Llamativamente, la obesidad y los desórdenes psiquiátricos comúnmente están asociados (5, 8). Los distintos péptidos son secretados por CEE específicas en diferentes localizaciones del intestino. Así, la grelina es secretada por células X/A-like, y está asociada con el timing de la comida, es decir el momento óptimo de ingesta de alimentos. En el intestino delgado proximal las células I secretan colecistoquinina (CCK), que participa en la regulación del vaciado gástrico y del control del apetito. En el intestino delgado distal, las células L producen glucagón like-peptide (GLP) 1 y 2, y péptido YY (PYY). Siguiendo a su secreción, estas moléculas difunden a través de la lámina propia, alcanzan el torrente sanguíneo y estimulan neuronas sensoras y al nervio vago. La barrera hematoencefálica facilita selectivamente su transporte en la dirección sangre-cerebro, sugiriendo una vía directa de algunos péptidos intestinales que no son degradados luego de su liberación. Dada su ubicación en el tracto gastrointestinal, es posible que estos péptidos puedan ser influenciados por cambios en la microbiota intestinal y de esta manera modular, directa o indirectamente, señales hacia el cerebro (5, 7). Por otra parte, dependiendo de la composición dietaria, la microbiota y sus productos de fermentación, como ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y ácido gamma-aminobutírico (GABA), pueden influenciar la comunicación del eje microbiota-intestino-cerebro. La dopamina y la 5-hidroxitriptamina o serotonina (5-HT) también son secretadas a nivel intestinal. Más del 50 % de la dopamina proviene del intestino, producida por bacterias como Escherichia coli, Bacillus cereus, Proteus vulgaris y Staphylococcus aureus. Este neurotransmisor es central en los comportamientos de búsqueda y recompensa. La serotonina está involucrada en el miedo, y más del 90 % de esta molécula es sintetizada en el intestino. Algunas bacterias utilizan el triptófano de la dieta para convertirlo en triptamina, y así alteran la disponibilidad de triptófano en el hospedador, reduciendo la producción de serotonina en el cerebro (5, 7, 9). Papel de la microbiota en los desórdenes depresivos Los desórdenes depresivos (DD) representan un importante problema de salud, que afecta no sólo al individuo sino a su entorno familiar, social y laboral. Se trata de un desorden complejo en cuya etiología intervienen factores genéticos y ambientales. La prevalencia en el mundo es de 10 a 25 % en mujeres y 5 a 12 % en hombres, y un tercio de las consultas a psiquiatras son a causa de la depresión. El DD se define por episodios de decaimiento en el humor, con incapacidad para experimentar placer, y cambios físicos o en ciertas funciones psicológicas. Este cuadro se asocia además con un riesgo aumentado de desarrollar aterosclerosis, enfermedad cardíaca, hipertensión, accidente cerebrovascular, declinación cognitiva y demencia, además de desórdenes inmunológicos y metabólicos incluyendo diabetes tipo 2. Por otra parte, los DD son altamente recurrentes, comenzando muchas veces en la adolescencia (8). La relación entre función intestinal y salud mental ha sido establecida y descripta. La depresión y la ansiedad con frecuencia son acompañadas por cambios en la motilidad colónica, la cual altera a su vez la composición y estabilidad de la microbiota intestinal, así como la fisiología del colon. Los desórdenes relacionados al estrés pueden alterar la barrera intestinal, produciendo un “intestino permeable” (leaky gut), que genera una respuesta inflamatoria donde interviene la microbiota, a través de la translocación de ciertos productos bacterianos como el lipopolisacárido (LPS) (5). Los pacientes con DD muestran cambios en la composición y abundancia de su microbiota comparados con sujetos sanos. Firmicutes, Actinobacteria y Bacteroidetes son los filos más afectados, especialmente se observa un aumento de la relación B/F (Bacteroidetes/Firmicutes), caracterizado por aumento del género Bacteroides, y disminución de Blautia, Faecalibacterium y Coprococcus (9). Un estudio de Naseribafroeu y col. en 2014, reportó aumento del orden Bacteroidales y disminución de la familia Lachnospiraceae en comparación con individuos normales. En otro estudio publicado en 2015, Jiang y col. detectaron mayores niveles de Bacteroidetes, Proteobacteria y Actinobacteria y al mismo tiempo, menor cantidad de Firmicutes en pacientes con DD. A su vez, se observó una correlación negativa entre Faecalibacterium prausnitzii –importante productor de butirato–, y la severidad de los síntomas depresivos (5, 8). Estudios en ratones bajo estrés crónico han mostrado reducciones en el género Bacteroides, y también mayores niveles del género Clostridium, que comúnmente se encuentra alterado como resultado de cambios modulados por metabolitos intestinales, como fenilalanina, triptófano y tirosina. Estas moléculas son parte del metabolismo de neurotransmisores claves como la serotonina, con implicancias en las funciones del SNC y SNE. Un estudio de Kelly y col. en 2016 demostró que ratas trasplantadas con heces obtenidas de pacientes con DD, desarrollaban signos de comportamiento y fisiológicos característicos de esta entidad, indicando una asociación causal. Más aún, en varios estudios, la administración de probióticos, antibióticos y bacterias patógenas, que influencian la composición de la microbiota, también mostraron cambios en 12 // EDITORIAL SCIENS
