Psicofarmacología
Psicofarmacología 24:135, abril de 2024 los patrones de comportamiento. Es importante destacar que en 2004, Sudo y col. demostraron una relación directa entre microbiota y respuesta al estrés mediada por el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, obteniendo mayores niveles de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y corticosterona en plasma de ratones libres de gérmenes (germ free) sometidos a estrés, con respecto a los controles normales. Esta respuesta al estrés se recuperaba normalmente después de la inyección de Bifidobacterium infantis (5). Es importante remarcar que los cambios en la composición de la microbiota intestinal se acompañan de alteraciones en el metaboloma, es decir los metabolitos que dichas bacterias producen, los cuales tienen implicancias en los DD. Algunas alteraciones observadas en estos pacientes son la depleción de la concentración de AGCC –especialmente butirato–, neurotransmisores y ácidos biliares secundarios. En relación a éstos, un estudio inclusive halló una correlación negativa entre su concentración y la severidad de los DD, sugiriendo un papel protector de los ácidos biliares secundarios en esta enfermedad (9). Alteraciones de la microbiota en el Trastorno del Espectro Autista El trastorno del espectro autista (TEA) incluye una familia de desórdenes del neurodesarrollo, que comprende alteraciones en el comportamiento, problemas en la comunicación y sociabilización, anormalidades sensoriales, comportamientos restringidos y reiterativos, y en algunos casos, daño autoinfligido. Algunas comorbilidades son alimentación restrictiva, síntomas gastrointestinales y trastornos convulsivos. Se ha identificado TEA en 1 de cada 36 niños de 8 años (2.8 %), según el último análisis publicado en el Informe Semanal de Morbilidad y Mortalidad (MMWR) de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC). Las cifras de los nuevos hallazgos son más altas que en la estimación anterior, del 2018, que informó una prevalencia de 1 de cada 44 niños (2.3 %). Los datos provienen de 11 comunidades de la Red de Vigilancia de Autismo y Discapacidades del Desarrollo (ADDM, por sus siglas en inglés) en USA. Esta condición es más prevalente en varones que en mujeres (4:1), y ha tenido un rápido aumento de su incidencia en los últimos años (10, 11, 12). Recientes estudios sugieren que el TEA no es un trastorno primario cerebral, sino un desorden generalizado, con muchas anormalidades en las funciones metabólica e inmune. Cada vez existen más evidencias de que interacciones complejas entre factores genéticos, epigenéticos y ambientales contribuyen a la patogénesis de este desorden. Los factores genéticos hallados hasta ahora, que incluyen mutaciones raras, polimorfismos de nucleótidos simples en genes comunes, variantes en el número de copias genómicas, etcétera, pueden dar cuenta de sólo un tercio de los casos de autismo. Esto, sumado a la evidencia de la discordancia para esta condición en gemelos monocigóticos, sugieren un rol importante de factores epigenéticos y ambientales en el desarrollo del TEA (11). En la figura 2 se muestran las comorbilidades que han sido reportadas en pacientes con autismo. Una de las más frecuentes son los síntomas gastrointestinales, como dolor abdominal, diarrea o estreñimiento, y se ha observado que los pacientes con estos síntomas demuestran más problemas de ansiedad, menos interacción social y en algunos casos comportamientos agresivos y alteraciones del sueño, comparados con los que Figura 2 Comorbilidades y alteraciones observadas en pacientes con TEA Adaptada de Srikantha y col. EDITORIAL SCIENS // 13
María Lorena Keller no presentan esta sintomatología. Un incremento de la permeabilidad intestinal es observado en pacientes con autismo midiendo lactulosa en sangre después de la administración oral, probablemente como resultado de una expresión disminuida de proteínas de oclusión de las uniones estrechas (tight junctions) de la barrera intestinal. Como resultado, metabolitos bacterianos como el LPS, pueden atravesar esta barrera y generar inflamación afectando el cerebro a través de cambios en el nivel de citoquinas. Las alteraciones cerebrales observadas en biopsias post mortem de pacientes con TEA tienen que ver con la expresión alterada de ciertas proteínas en la barrera hematoencefálica de la corteza y cerebelo, como las claudinas (CLDN). CLDN-5 es una proteína presente en las uniones estrechas, importante para la adhesión de las células endoteliales cerebrales. También se ha observado activación de las células de la microglia, sugiriendo que en el TEA se produce una estimulación inmune en el cerebro. Otra alteración observada en niños autistas es la disfunción mitocondrial, ya que existe una menor actividad del ETC complex IV (complejo IV de la cadena transportadora de electrones) y de la citrato sintetasa en mucosa intestinal. Las disfunciones mitocondriales alteran el funcionamiento normal de los enterocitos y causan dismotilidad intestinal y mayor sensibilidad al estrés oxidativo. Algunos metabolitos bacterianos, como butirato, también son utilizados por la mitocondria para la producción de energía, y su alteración puede influenciar la función mitocondrial (10). Entre los factores involucrados en la patogénesis del TEA se describen genes candidatos asociados a mayor riesgo de padecer esta condición, así como mecanismos epigenéticos, incluyendo metilación del ADN, remodelación de la cromatina por modificaciones de histonas (metilación, acetilación y fosforilación) o regulación post transcripcional por ARNs no codificantes como micro ARNs, que pueden impactar en la cantidad y calidad de productos génicos a diferentes niveles. Por otra parte, se han hallado factores del entorno que contribuyen a la patogénesis del TEA, como la alteración del sistema inmune y la microbiota intestinal (13). Las proteínas inmunes juegan un rol crucial en el desarrollo cerebral. El complejo mayor de histocompatibilidad tipo I (MHC-I), clave en la inmunidad adaptativa, está enriquecido en las fracciones sinápticas y su deficiencia puede regular negativamente dichas sinapsis durante la formación de conexiones corticales mediante vías de señalización que requieren MEF2, un gen candidato en TEA. Otros estudios tanto en humanos como en animales de experimentación han revelado que la activación inmune materna durante el primer o segundo trimestre podrían ser factores de riesgo para autismo (13). Con respecto al eje microbiota-intestino-cerebro, se postula que la alteración en la microbiota intestinal podría alterar la actividad cerebral a través de mecanismos endócrinos, metabólicos e inmunes, contribuyendo a la patogénesis del TEA. Los primeros colonizadores del intestino de recién nacidos sanos son enterobacterias, estafilococos y estreptococos, que son anaerobios facultativos. Estas bacterias consumen rápidamente el oxígeno creando un entorno anaeróbico, el cual pueden colonizar anaerobios estrictos, como Bacteroides, Bifidobacterium y Clostridium. La composición de la microbiota se estabiliza entre los 2 y 3 años. Llamativamente el cerebro de los bebés crece hasta un 90 % del volumen adulto en los primeros 2 años de vida, de manera que la formación de las sinapsis cerebrales también alcanza su pico en este período de tiempo. Así, la ventana crítica del establecimiento de una microbiota saludable coincide con el mismo período de desarrollo del cerebro. Dado que éste es sensible a muchos cambios ambientales, se ha postulado que el estrés prenatal materno, infecciones o la dieta pueden jugar un rol en los desórdenes del neurodesarrollo (10). Numerosos estudios demuestran alteraciones en la microbiota intestinal de niños con autismo. Con frecuencia se observa una relación disminuida entre los filos Bacteroidetes y Firmicutes. Algunas de las bacterias significativamente elevadas son la familia Enterobacteriaceae, y los géneros Clostridium, Dorea, Faecalibacterium, Roseburia y Desulfovibrio, mientras que presentan concentración disminuida Bifidobacterium, Fusobacterium, Oscillospira, Enterococcus, Lactobacillus y Staphylococcus (10, 13). En un estudio se han asociado niveles incrementados de Clostridium spp con mayor severidad de TEA, utilizando el score Childhood Autism Rating (CAR), y se ha postulado que algunas toxinas como beta-2 podrían atravesar la barrera intestinal y afectar el cerebro, causando daños compatibles con los del autismo. En una revisión reciente se ha postulado el rol del glifosato, un pesticida ambiental, en la patogénesis del TEA, ya que produciría un incremento de clostridios productores de toxinas. Más aún, C. perfringens y C. botulinum son muy resistentes al glifosato, a diferencia de bacterias beneficiosas como bifidobacterias o lactobacilos. Las cantidades de Desulfovibrio se han correlacionado con la severidad de los síntomas de comportamiento e interacción social, según un estudio de Tomova y col. Sutterella, que regula el metabolismo de la mucosa y la integridad del epitelio intestinal, presenta niveles elevados en niños autistas, de acuerdo a Williams y col. En relación al incremento de enterobacterias, se ha observado en niños con TEA y síntomas regresivos a los 2 años, que los niveles del filo Proteobacteria eran más altos que en los niños que no mostraron regresión (12). Finalmente, la levadura Candida albicans parece tener un papel en niños autistas, encontrándose elevada en sus heces, actuando como oportunista en el entorno de disbiosis observado. Su proliferación puede producir amonio y toxinas, que podrían afectar el comportamiento (10, 12). Los AGCC son los principales metabolitos producidos por bacterias fermentadoras de carbohidratos en el intestino. Los más abundantes son: ácido acético (AA), ácido butírico (BA) y ácido propiónico (PPA). La cantidad total de AGCCs en niños autistas está disminuida, pero las concentraciones de AA y PPA están aumentadas, sugiriendo una importante disminución en la producción de BA. Estos metabolitos afectan en forma directa el tracto digestivo del hospedador, a través de su acción sobre las células epiteliales colónicas y actuando como fuente de energía. Pueden actuar como supresores tumorales, 14 // EDITORIAL SCIENS
