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Nicolás Nuñez, César Casin, Jacqueline Nuñez, María Laspiur, Juana Rodriguez, Norberto Zelaschi, Luis Zieher consecutivos está asociada a una menor tasa de remisión en los tratamientos subsiguientes. Es importante, por lo tanto, comprender qué es lo que se entiende por un tratamiento adecuado respecto a una adecuada dosis y duración, para lograr la remisión. Estos dos factores (dosis y tiempo) generaron controversias debido también a la disparidad de opiniones. Por ejemplo, una dosis suficiente implicaría la dosis mínima efectiva que según algunos autores varía para paroxetina de 20 mg a 10 mg (Deakin & Dursun, 2002), sertralina de 50 mg a 100 mg (Sackeim, 2001). Debemos mencionar que Kasper y Akimova, establecieron una importante categorización práctica (Kasper, Akimova, & Montgomery, 2013) que define a una respuesta inadecuada (inadequate response) como aquella que no responde a un tratamiento; la no respuesta al tratamiento (treatment non response) como aquella que no respondió a dos tratamientos: el tratamiento refractario (treatment refractory) debería ser utilizado luego de la ausencia de respuesta a 3 tratamientos. De acuerdo con los criterios de la Sociedad Mundial de Psiquiatría Biológica (WFSBP) la respuesta terapéutica es considerada como una disminución sintomática del 50%. Esta puede ser reflejada por un puntaje menor de 7 puntos en la HAM-D17, en la presencia de síntomas mínimos y una mejoría en las funciones cognitivas e integración psicosocial del paciente. Respecto al tiempo requerido para lograr la respuesta terapéutica, varios autores propusieron un tiempo mínimo de 6 a 8 semanas antes de diagnosticar una ausencia de respuesta. Adicionalmente, los criterios para definir una adecuada respuesta también presentan variaciones, ya que el estudio (STAR*D) consideró una mejoría del 50% en la escala HAM-D17, mientras que las guías canadienses para la depresión (CANMAT) consideran una reducción del 20% en las signo-sintomatología como un tratamiento adecuado (Warden, Rush, Trivedi, Fava, & Wisniewski, 2007). Sin embargo, varios autores coinciden en que el objetivo a lograr en estos pacientes sería la remisión (Schlaepfer et al., 2012). Debemos considerar que las metas en lograr la remisión suelen ser difíciles de obtener en estos pacientes, ya que aunque hayan logrado la remisión, continúan fluctuando y experimentando síntomas residuales durante muchos meses (Vergunst et al., 2013). Debido a esto, es de extrema importancia, establecer o intentar reducir la variabilidad con la que definimos actualmente a las depresiones resistentes, intentando categorizar a estos pacientes de acuerdo con sus comorbilidades, características clínicas y sus distintas respuestas terapéuticas. Algunos autores proponen a las depresiones resistentes como un subtipo dentro del grupo de las depresiones unipolares a fin de poder comprender la entidad desde sus características biológicas, fenotípicas y la necesidad de realizar comparaciones clínico terapéuticos con otras entidades con el fin de mejorar la calidad de vida de estos pacientes (Fagiolini & Kupfer, 2003). Respecto a la prevalencia de las depresiones resistentes, entendemos las dificultades debido a su complejidad y a la falta de consenso respecto a su definición. Algunos autores explicaron que las tasas de prevalencia anual son de un 3% para aquellos pacientes que no obtuvieron una respuesta terapéutica con un antidepresivo, y de 2% para aquellos que no la obtienen luego del segundo antidepresivo (Nemeroff, 2007). Sin embargo, habitualmente se remite al concepto de la ausencia de respuesta terapéutica para determinar su prevalencia. Respecto a este último punto, muchos de los pacientes (30 a 50%) de acuerdo con el STAR- D no responden al tratamiento inicial, y así un gran porcentaje (15 a 20%) continúan sintomáticos hasta dos años luego del inicio del episodio, aun incluso luego de múltiples tratamientos farmacológicos y no farmacológicos. A su vez, pese a que muchos reportan una mejoría sintomática con la terapia antidepresiva, aún refieren experimentar síntomas depresivos residuales con el consiguiente aumento en las probabilidades de sufrir recaídas. Distintos predictores de respuesta fueron propuestos para definir a las depresiones resistentes intentando mejorar el resultado terapéutico. El objetivo de identificar los predictores de remisión y resistencia así como lograr un consenso en los criterios diagnósticos conduce a mejorar las investigaciones. Numerosos predictores de respuesta terapéutica fueron propuestos en los últimos tiempos. Un estudio actual evaluó 48 variables clínico-sociodemográficas en 480 pacientes mediante el uso de un algoritmo del software R (random forests- machine learning algorithms) proponiendo las siguientes variables asociadas a la respuesta farmacológica y el riesgo a resistencia: tiempo entre el primero y último episodio depresivo, edad del primer tratamiento antidepresivo, respuesta al primer antidepresivo, severidad, riesgo suicida, melancolía, número de episodios depresivos, tipo de admisión del paciente, educación, ocupación y comorbilidades con diabetes, trastornos tiroideos, y trastornos de pánico. Al combinar estos predictores, en forma conjunta, los autores detectaron resistencia en un 65.5% y remisión en un 77.7% de los casos (Kautzky, 2017). De acuerdo con un estudio multi-céntrico de 702 pacientes con diagnóstico de trastorno depresivo mayor, realizado por el Grupo Europeo para el Estudio de la Depresión Resistente, ciertos factores contribuyen a la resistencia del tratamiento como: comorbilidad con trastornos de ansiedad (trastorno de pánico y fobia social), comorbilidad con trastornos de personalidad, riesgo suicida, presencia de síntomas melancólicos, más de una hospitalización, episodios recurrentes, inicio temprano (< 18 años) y ausencia de respuesta al primer antidepresivo (Souery et al., 2007). Los estudios que examinaron los determinantes genéticos a la respuesta de los antidepresivos, evaluaron polimorfismos de la región promotora del transportador de serotonina (5- HTTLPR), encontrándose asociado como un predictor para la respuesta terapéutica en pacientes depresivos (Serretti, Kato, De Ronchi, & Kinoshita, 2007). En un metaanálisis en el cual se investigaron las tasas de remisión y respuesta en tres comparaciones de genotipos del gen promotor (l/l vs ls/ss; ss vs ll/ls y l/l vs ss) se encontró una asociación entre el alelo l, genotipo l/l y la remisión clínica (Porcelli, Fabbri, & Serretti, 2012). 3a. Pseudoresistencia Brevemente haremos mención a este factor que muchas veces contribuye al error diagnóstico. El término pseudoresistencia se refiere a la ausencia de respuesta al tratamiento antidepresivo administrado a una dosis y duración inadecua- 16 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:105, Agosto 2017 da, así como también la falta de adherencia al tratamiento. En el estudio de Kornstein y Schneider, la falta de adherencia al tratamiento contribuye aproximadamente al 20% de la resistencia terapéutica en los pacientes depresivos (Kornstein & Schneider, 2001). Otros autores estiman que este factor sería el más frecuente debido a dosis inadecuadas resultando en una baja respuesta terapéutica. A su vez, es interesante la propuesta de Kasper y colegas al analizar los factores asociados que contribuyen a entender una pseudoresistencia al tratamiento (Dold & Kasper, 2016) (Cuadro 4). 3b. Diagnósticos diferenciales Como mencionamos antes, la pseudoresistencia es uno de los diagnósticos diferenciales que debemos realizar frente a un paciente de estas características. A su vez, debemos considerar los siguientes: depresiones crónicas, depresiones bipolares y la taquifilaxia. Respecto a las depresiones crónicas, se consideran aquellos episodios depresivos mayores sostenidos durante al menos dos años en los que no necesariamente se utilizó alguna terapéutica. En segundo lugar, debemos considerar las depresiones bipolares. Respecto a esto, algunos autores propusieron los siguientes indicadores de bipolaridad al evaluar el episodio depresivo: inicio de comienzo precoz, alta recurrencia de episodios depresivos, episodios depresivos psicóticos, falta de respuesta a 3 antidepresivos, episodios breves(< tres meses), depresión posparto, síntomas atípicos, síntomas psicóticos, historia familiar de bipolaridad o trastornos afectivos en tres generaciones, historia familiar de buena respuesta al litio, temperamentos hipertímicos y ciclotímicos, criterios de clúster B de trastornos de personalidad (Ghaemi & Ko, 2002). El estudio de Sharma y colegas demostró que en el proceso de admisión un 53% de los pacientes inicialmente diagnosticados como unipolares fueron rediagnosticados posteriormente como bipolares; explican que un 80% de los pacientes con depresiones resistentes exhibieron síntomas bipolares aislados durante algún momento de sus vidas (Sharma, Khan, & Smith, 2005). Respecto a esta última disquisición diagnóstica, algunos autores mencionaron las diferencias clínicas entre pacientes con depresión bipolar y depresiones unipolares (Bowden, 2005). Sin embargo, los estudios de Akiskal y colaboradores mencionan que en el seguimiento de aquellos pacientes con un episodio depresivo mayor, más de un 60% tuvieron una alta conversión a trastorno bipolar tipo 2 (Akiskal et al., 2000). Coincidiendo con estos estudios, Angst y colaboradores mencionaron altas tasas de conversión diagnóstica en pacientes diagnosticados previamente con depresión mayor cuyo diagnóstico posteriormente fue modificado al de trastorno bipolar (Angst, Sellaro, Stassen, & Gamma, 2005). Estos estudios favorecen el concepto de la bipolaridad subumbral, donde Akiskal y colaboradores sugirieron que ciertas características clínicas como irritabilidad, temperamento hipertímico y estados refractarios de depresión, deberían ser reevaluados y considerar ser clasificados posiblemente dentro del espectro bipolar. Finalmente, la pérdida tardía de la respuesta al antidepresivo, el fenómeno de wear off explicado por Ghaemi, parecería estar asociado más con los pacientes bipolares que en los unipolares (Ghaemi et al., 2004). Estos estudios postulan y sostienen definiciones y criterios diagnósticos más dimensionales para los trastornos afectivos integrando a las depresiones resistentes dentro del espectro bipolar. 3c. Comorbilidades de la depresión resistente Algunas de las características y comorbilidades mencionadas en la bibliografía respecto a las depresiones resistentes explican una mayor prevalencia en el sexo femenino, depresiones de comienzo temprano, historia familiar de trastornos afectivos, alta incidencia de trastornos comórbidos, especialmente cuadros de ansiedad, altas tasas de intentos de suicidio, mayor prevalencia de comorbilidades con trastornos de personalidad así como del eje III y eje IV (Kornstein & Schneider, 2001). Incluso algunos autores explican que el comienzo temprano y la duración prolongada del episodio depresivo estaría asociado con la severidad de los episodios en el TDM y en las depresiones resistentes (Balestri et al., 2016). El grupo europeo para el estudio de las depresiones resistentes (GSRD) realizó uno de los ensayos más importante en relación a variables clínicas y demográficas asociadas a depresión mayor en pacientes que no lograron la remisión y respuesta luego del uso de dos antidepresivos en forma adecuada (Souery, Pichot, Kasper, & Montgomery, 2013). Los factores mayormente asociados con la resistencia terapéutica se encuentran ilustrados en la figura 2. Los autores evaluaron 356 pacientes, considerados resistentes, mencionando que cuatro variables estaban asociadas la Cuadro 4 Factores asociados a la pseudoresistencia Preguntas a tener en cuenta ante una supuesta resistencia al tratamiento antidepresivo inicial. 1. ¿Es la dosis del antidepresivo administrado adecuadamente de acuerdo con las guías propuestas por las sociedades internacionales? 2. ¿Es la duración del tratamiento lo suficiente (por lo menos de 2 a 3 semanas en el rango terapéutico)? 3. ¿Es que el paciente presenta buena compliance y adherencia al tratamiento propuesto? ¿Podemos descartar una no- adherencia al tratamiento por medio de niveles plasmáticos de droga? 4. ¿Hemos logrado niveles plasmáticos adecuados y verificados por monitoreo plasmático terapéutico? ¿Podemos descartar anormalidades en el sistema de metabolización de la enzima del citocromo (CYP6) que contribuyan a una dosis sub-terapéutica (metabolizadores ultra-rápidos)? 5. ¿Es posible que una respuesta clínica esté enmascarada por efectos adversos del tratamiento? 6. ¿Se han considerado las comorbilidades somáticas y psiquiátricas estando seguros de que el diagnóstico es una depresión primaria? 7. ¿Se han considerado los estresores psicosociales que estén contribuyendo a los síntomas depresivos? Modificado de Dold & Kasper, 2016. EDITORIAL SCIENS // 17