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106 - LM Zieher

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Estrés perinatal, agudo y crónico en trastornos neuropsiquiátricos en el adulto - Dr. Luis María Zieher

Prof. Dr. Luis María

Prof. Dr. Luis María Zieher Durante las últimas décadas, numerosas evidencias resultantes de importantes esfuerzos de investigación sugieren que las experiencias estresantes durante la preñez ejercen consecuencias a largo plazo sobre el bienestar mental, tanto para la madre como para su hijo. Los estudios epidemiológicos y las experiencias animales indican que tanto la exposición in utero como durante la vida temprana, aumentan el riesgo de padecer tanto trastornos psiquiátricos como neurológicos a través de alterada regulación epigenética (1, 2). No existiendo factores genómicos conocidos relacionados con la patología en cuestión, la programación de los patrones de expresión genética en respuesta al estrés materno, tiene un rol crucial en el origen fetal de trastornos neuropsiquiátricos. Estos ocurren principalmente por la metilación/demetilación del DNA, la acetilación/deacetilación de las proteínas de histona y los micro RNA (miRNAs) en la descendencia. La metilación del DNA ocurre cuando un grupo metilo se añade a un dinucleótido, casi exclusivamente en las citosinas de los dinucleótidosCpG, lo que silencia la transcripción en la expresión de los genes relacionados, por ejemplo, la fijación de factores de transcripción a las secuencias reguladoras de los genes o el grado de su fijación. Otras veces la metilación del DNA no inhibe la fijación de los factores de transcripción a las secuencias reguladoras. Una familia de proteínas llamadas metil-CPG (MDB) se fija a los residuos metiladosindependientes de las secuencias de DNA y median otros eventos epigenéticos como son las modificaciones de las histonas (proteínas básicas de los endosomas sobre las que se enrollan las cadenas del DNA) lo que lleva a alteraciones ulteriores de la expresión génica. La metilación del DNA es catalizada por DNA-metiltransferasas (DNMT), de las cuales existen cinco, pero solo tres (DNMT1, DNMT3a y DNMT3b) poseen actividad de metiltransferasas. Las DNMT3a y DNMT 3b son de novo, altamente expresadas en células progenitoras del embrión, mientras que la DNMT1 es de mantenimiento, es la más abundante de las células, se transcribe en la fase S del ciclo celular. Las “islas” CpG se encuentran cerca de las regiones promotoras y tienen citosina y guanina en un 50% (1, 2, 3). En la figura 1 (1) se esquematizan los procesos epigenéticos mejor estudiados (modificaciones del DNA y de las histonas) que reprimen o activan la expresión de los genes, a través de cambios en las respectivas regiones promotoras de los mismos. Figura 1 8 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:106, Octubre 2017 La DNA demetilación es el proceso inverso y ocurre por procesos activos o pasivos. En neuronas no estimuladas el BDNF se mantiene en un estado reprimido por el promotor y la fijación de MeCP2. Cuando se despolariza la membrana con KCl, la demetilación del promotor se produce y se libera el MeCP2 permitiendo la up-regulation del BDNF. La demetilación oxidativa es otro mecanismo por el cual se puede demetilar el DNA con la intervención de proteínas tet convierten 5’-mC a 5’-hidroxi- MeC, que al ser lábiles, rápidamente demetilan y activan los genes. Esto ocurre en un proceso actividad – dependiente muy rápido, por lo que en el cerebro, la metilación del DNA es un regulador esencial de la adquisición y guardado en la memoria. La deleción en ratones de Dnmt-1 y 3 resulta en la pérdida de la potenciación de largo plazo (LTP) en las sinápsis CA1 del hipocampo y en el aprendizaje y memoria dependientes de hipocampo. A su vez, las modificaciones de las histonas (Brío M.C., 2017) implican mecanismos diversos como la fosforilación, la acetilación, la metilación, ubiquitinación, ribosilación, etc. que ocurren en la cola N-terminal de las moléculas de histona con el nucleosoma, formado por 146 pares de bases del DNA que rodean a un octámero de histonas. La fosforilación de las histonas que conduce a una activación de los genes es regulada por proteína fosfatasas y proteína kinasas. La acetilación al relajar la estructura de la cromatina hace más accesible el trabajo de la maquinaria transcripcional. Las acetilasas/deacetilasas al actuar sobre un amplio rango de sustratos diferentes indican que su manipulación no solo se ejercerá sobre el código de histonas. La inhibición de la HDAC inclina la balanza hacia la acetilación de histonas. La acetilación de la histona es la modificación mejor comprendida y estudiada en relación con la formación de memorias, como las preferencias gustativas, al acetilarse los genes promotores de la corteza insular cruciales para la formación de nuevas memorias gustativas. Los inhibidores de la HDAC promueven LTP y mejoran la performance en el paradigma de condicionamiento a los contextos adversos. Los miRNA son ARN de una sola cadena (21 a 25 nucleótidos) que interfieren sobre la expresión de otros genes, pero no se transcriben a proteínas. Sus blancos se calculan en miles, y cualquier desregulación podría acarrear deficiencias en la regulación de la célula e inducir fenotipos patológicos, los cuales se vinculan con la respuesta inmune, antiviral o proviral, oncogenes o sus inhibidores y son de importancia crucial en el neurodesarrollo. Los complejos reguladores de la epigenesis REST y COR- EST que actúan a través del elemento represor 1 son centrales en las decisiones del destino de las neuronas seminales y a través de la regulación de redes genéticas y transcripcionales llevan a la especificación neuronal o glial del SNC (3, 13). En el contexto de las interacciones gene x entorno (G x E) numerosos estudios tanto genético – moleculares como en gemelos indican el impacto de condiciones vitales adversas lo que es moderado por variantes genéticas (hipótesis de la moderación genética de Caspi). Las marcas epigenéticas pueden proveer un mecanismo de cómo los efectos de las variantes genéticas y los estímulos ambientales convergen para regular la transcripción génica y los cambios subsecuentes en la estructura cerebral, las respuestas endócrinas o conductuales, esto es, a todos los niveles de procesamiento, consecutivos a la exposición al estrés. Si bien algunos cambios mediados porCpGs y metilación / demetilación del DNAse correlacionan entre cerebro y sangre o entre saliva y sangre, la mayoría no se detectan en estos medios, aunque saliva y cerebro parecen correlacionarse en mayor proporción por ser ambos derivados ectodérmicos. Por ello, deben tomarse con mucho cuidado los cambios epigenéticos detectados en sangre periférica o en saliva ya que los cambios pueden ser sexo-específicos o presentar diferencias en regiones, subregiones o tipos celulares diferentes del SNC. Además, los estudios se focalizan predominantemente en las regiones promotoras de los genes y menos en las regiones amplificadoras de los mismos que son críticas en la respuesta al estrés. También los cambios epigenéticos son dependientes de la naturaleza del estrés, su duración y el momento de la vida en que ocurren (12), así como los tipos celulares y tisulares y cómo esto afecta el perfil de riesgo observado. Los promotores de los genes que codifican los DNA’sribosomales reportados en víctimas de abuso suicidas, comparados con controles, indicarían un efecto generalizado de la metilación y transcripción del DNA ribosomal afectando directamente la función celular y la plasticidad sináptica asociadas con la memoria y la disfunción cognitiva vinculadas al procesamiento del miedo. Una de las condiciones perinatales más frecuente y estudiada es la hipoxia peri y neonatal. Los factores inducidos por hipoxia (HIF) contribuyen a la adaptación celular, a la angiogénesis y la supervivencia celular (6, 7, 8, 9, 10). El HIF-1alfa es controlado y coopera con maquinarias epigenéticas, en particular la metilación del DNA que contiene regiones ricas en CpG. Este factor también se expresa en células tumorales y participa el VEGF. También el VEGF induce angiogénesis en la degeneración macular de la retina y su bloqueo por anticuerpos monoclonales retarda la culminación en ceguera. En condiciones normales de provisión de oxígeno se activan HIF hidroxilasas lo que no sucede en la hipoxia. Otros sustratos de HIF-1alfa regulan la expresión de eritropoyetina y de la tubulina clase III que dependen de su grado de metilación y el promotor de la PKC épsilon que se incrementa en tejido cardiaco por hipoxia fetal lo que disminuye la protección cardiaca durante la lesión por isquemia-reperfusión (precondicionamiento isquémico) al igual que en la isquemia cerebral. También los chicos expuestos a los componentes del tabaco en madres fumadoras poseen menor metilación en LINE- 1 y AluYb8 que están hipermetilados en condiciones normales (madres no fumadoras) y la aumentada metilación del EDITORIAL SCIENS // 9

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