Views
5 years ago

106 - LM Zieher

  • Text
  • Mirna
  • Histonas
  • Dna
  • Estres
  • Epigenesis
  • Zieher
  • Zieher
  • Genes
  • Trastornos
  • Epigenetic
  • Estudios
  • Hdacs
  • Respuesta
  • Vida
  • Regiones
Estrés perinatal, agudo y crónico en trastornos neuropsiquiátricos en el adulto - Dr. Luis María Zieher

Prof. Dr. Luis María

Prof. Dr. Luis María Zieher promotor del gen BDNF-6, con cambios en plasticidad y desarrollo del cerebro. Estos estudios conforman evidencia que la exposición prenatal de la mujer embarazada al humo del cigarrillo puede ser responsable de enfermedades de sus hijos en etapas ulteriores de su vida. Muchos miRNAs son regulados por hipoxia y se incrementan en varios tipos celulares, en particular el mir120 localizado en un intron de RNA no codificante (ncRNA) que se transcribe de AKT23483 en el cromosoma 11p15-5. El mir120 es un elemento crucial para la respuesta del endotelio a la hipoxia, así como la formación de estructuras de tipo capilar en respuesta al factor de crecimiento derivado del endotelio (VEGF). El bloqueo por efrina-A3 en el blanco del mir210 con bloqueo de sus efectos proangiogénicos vuelve a las condiciones de hipoxia precondicionamiento. La metilación del DNA se asocia con la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (AD) en particular en la capa II de la corteza entorinal, región particularmente afectada en AD. Los factores epigenéticos se encuentran disminuidos en los ovillos neurofibrilares (tangles). También se encuentran patrones de metilación alterados en la región promotora del gen de la APP, la proteína precursora de beta amiloide. Los miRNAs se asocian con varios trastornos neurológicos como el Parkinson LRRK2, con una mutación negativa de la transcripción del gen por let-7 y miR-184. Lo que se relaciona con formas esporádicas y familiares de la enfermedad. A través del mir-107 también se afecta el curso inicial del AD encontrándose up-regulada en el cerebro. Otros miRNA s también afectados en AD son el miR-29a/b-1 y la inhibición del miR-101 endógeno que incrementan los niveles de APP, la proteína precursor de amiloide (11). Crecientes evidencias en investigaciones preclínicas en roedores y poblaciones clínicas indican que modificaciones epigenéticas pueden ocurrir en respuestas a traumas y estrés crónico (15, 16). Particularmente, las que ocurren en edades muy tempranas o en la juventud. Los factores de riesgo afectan a los sistemas endócrinos del estrés y a trastornos psicopatológicos como la depresión y el trastorno de estrés postraumático (PTSD). Numerosos estudios basados en períodos de deprivación como la hambruna sueca, la del invierno en regiones de Holanda sitiadas por los nazis, la tormenta de hielo en Montreal y el Holocausto dan cierto apoyo a que las trazas epigenéticas pueden ser transmitidas intergeneracionalmente, pero el debate continúa y se considera Tabla 1 Drogas que disparan la maquinaria epigenética Inhibidor Inhibidores de DNMT Diana terapéutica Fase de desarrollo Modelos en animales probados Decitabina (también conocida como 5- aza-2-Desoxicitidina; comercializada como Dacogen Por Eisai). Zebularina DNMTs DNMTs Aprobada en 2006 Preclínica ACV ACV Inhibidores de HDAC Ácido valproico Fenilbutirato Ácido hidroxámico suberoilanilida (también conocido como vorinostat; comercializado como Zolinza por Merck). Nicotinamida (inhibidor de sirtuina). Entinostat (también conocido como MS- 275). Tricostatina A AGK2 (inhibidor de sirtuina 2) Butirato de sodio HDACs Clase I y II HDACs Clase I y II HDACs Clase I y II HDACs Clase III HDACs Clase I HDACs Clase I y II HDACs Clase III HDACs Clase I Aprobado en 1986 Aprobado en 1996 Aprobado en 2006 Fase III Fase II Preclínica Preclínica Preclínica AD, HD, ACV e isquemia global AD y HD AD, HD y ACV AD y HD AD y ACV HD, ACV e isquemia global HD y PD AD, HD, ACV, atrofia cerebral y modelo de neurogeneración en ratón bi-transgénico CK-p25. AD, Enfermedad de Alzheimer; CK-p25, modelo en ratón en que p25 se expresa condicionalmente bajo el control del promotor del gen que codifica la proteína quinasa II dependiente de calcio/calmodulina; DNMT, ADN-metiltransferasa; HD, Enfermedad de Hungtington; HDAC, histona deacetilasa; PD: Enfermedad de Parkinson. 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:106, Octubre 2017 que las modificaciones epigenéticas vinculadas se borran durante la meiosis. No así las que pueden provenir de entornos que vuelven a los individuos vulnerables (en la mayor parte) o resilientes con deficientes o resistentes, respectivamente, respuestas al estrés ulterior. Las interacciones de los genes con el entorno (Caspi) se dan pues, a todo lo largo de la vida, siendo la reactividad del sustrato neural fundamental para la conformación del fenotipo, que cambia continuadamente, en forma diacrónica, mientras el genotipo es invariable. Numerosas variantes genéticas interactúan con el estrés y el trauma, siendo algunos de estos efectos largamente persistentes. Por ejemplo, roedores expuestos a estrés tempranamente en su vida –como el estrés causado por cambios en la conducta materna– se alteran epigenéticamente, aquellos genes vinculados claramente al estrés como el NRC1y el CRH y los efectos perduran largamente en la vida de estos animales. Patrones similares de cambios epigenéticos han sido observados en los seres humanos expuestos a maltrato infantil que desarrollan trastornos del estado de ánimo o PTSD más tarde en su vida y también alteraciones epigenéticas se encuentran en adultos sometidos a períodos de estrés crónico (15), como la exposición a combate, empleados en entornos altamente estresantes o cargas estresantes a todo largo de su vida. Los estudios permiten converger las interacciones gen-entorno en la regulación de la transcripción genética y la modulación de procesos celulares importantes como la neurogénesis, la neurotransmisión y la plasticidad sináptica que se alteran en el estrés sostenido y modifican el organismo no solo a nivel molecular sino también en los niveles circuitales, y la conectividad neural en el nivel sistémico. El sistema inmune es uno de los principales efectores de la actividad del eje HPA y cambios en metilación se asocian con el total de estrés padecido en la vida, con el diagnóstico de PTSD y con historias de abuso infantil, siendo la sostenida activación del sistema nervioso simpático en respuesta al trauma lo que estimula la activación del sistema inmune, junto con la alterada metilación de los genes de citoquinas proinflamatorias como las interleuquinas 12 y 18 en individuos con PTSD comparados con controles, lo que se atribuye a alteraciones de DNMT1 o miRNAs que inducen o mantienen los patrones globales de metilación. Numerosos estudios investigaron la metilación del DNA en el contexto de interacciones G x E incluyendo los genes candidatos de los mecanismos de inactivación de aminas como los genes del transportador de sertonina (SERT, SLC6A4) del DAT (SLCA4) y el gen de la COMT. El genotipo met/met de la COMT, asociado con numerosas condiciones psiquiátricas y fenotipos posee aumentada metilación en individuos con alterada inhibición por el miedo en PTSD. Todo ello sugiere que los cambios epigenéticos que ocurren luego del trauma solo ocurren en portadores de variaciones genéticas específicas y viceversa, el riesgo genético solo puede manifestarse con concomitantes cambios epigenéticos. En el estrés leve pero continuo o repetido, como el empleo industrial con alto o bajo estrés, se detecta aumentada metilación en los sitios 5´ de los sitios CpG que flanquean al gen de la tirosina hidroxilasa (TH), involucrada en la síntesis de catecolaminas en los individuos más estresados, junto con la alterada metilación del gen del BDNF que también se afecta en el PTSD y en la depresión. Siendo la epigenética un desarrollo relativamente moderno para comprender los efectos del estrés, sus mecanismos y la posible moderación de sus consecuencias, se requieren más estudios para comprender en profundidad las posibles intervenciones y tratamientos como puede apreciarse en la tabla 1 (1, 5, 15, 16). El estrés crónico es un importante factor de riesgo para numerosas condiciones médicas (trastornos CV, obesidad, cáncer, trastornos inmunes) y un amplio rango de trastornos psiquiátricos incluyendo el PTSD, el trastorno depresivo mayor, el TBP, la esquizofrenia, los trastornos de ansiedad, por abuso de sustancias y la adicción. Bibliografía • 1. Hwang Jee-Yeon, Aromolaran K.A. y Zukin R. S. (2017) The emerging field of epigenetics in neurodegeneration and neuroprotection. Nat. Rev. Neurosci. 18:347-361. • 2. Ma Q., Xiong F. y Zhang L. Gestational hipoxia and epigenetic programming of brain disorders. Drug Discov Today. (2014) Dec. 19(12) 1883-1896. • 3. Qureshi IA et al. (2010) REST and COREST are transcripcional and epigenetic regulators of seminal neural fate decisions. Cell Cycle. 9:4477-4486. • 4. BarkerDJ, Osmond C. Infantil mortality, childhood nutrition, and ischaemic heart disease in England and Wales. (1986) Lancet. 1: 1077-1081. • 5. Egger G. et al. Epigenetics in human diseases and prospects for epigenetic therapy. (2004) Nature. 429:457-463. • 6. Wang F. et al miR-210 supresses BNIP3 to protect against the apoptosis of neural progenitor cells. (2013) Stem Cell Res. 11:657-667. • 7. Golan MH et al. Impaired migration signaling in the hippocampus following prenatal hypoxia. Neuropharmacology (2009) 57:511-522. • 8. Ciocc et al. Micro RNA-210 targets antiapoptotic Bcl-2 expression and mediates hypoxia-induced apoptosis of neuroblastoma cells (2013) Arch. Toxicol. 87:459-468. • 9. Zucchi FC, et al. Maternal stress induces epigenetic signatures of psychiatric and neurological diseases in the offspring. (2013) PLoS ONE. 8:e56967. • 10. Dean JM et al. Endogenous alpa2-adrenergic receptor-mediated neuroprotection after severe hypoxia in preterm fetal sheep (2006). Neuroscience. 142:615-628. • 11. Adwan L, Zawia NH. Epigenetics: a novel therapeutic approach for the treatment of Alzheimer disease. (2013) Pharmacol. Ther.139:41-50. • 12. Weaver IC et al. Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety behaviors in the offspring that are reversible in the adulthood. (2006) 103:3480-3485. • 13. Ballas N. et al. REST and its corepressors mediate plasticity of neuronal gene chromatin throughout neurogenesis. (2005) Cell 121:645-657. • 14. Liu XS et al. Valproic acid increases white matter repair and neurogenesis after stroke (2012). Neuroscience 220:313-321. • 15. Matosin N, Cruceanu C y Binder E.B. Preclinical and clinical evidence of DNA methylation changes in response to trauma and chronic stress (2017). Chronic Stress 1:1-20. • 16. Babenko E. et al. Stress-induced perinatal and transgenerational epigenetic programming of brain development and mental health (2015). Neurosciences and Biobehavioral Reviews (2015). 48:70-91. EDITORIAL SCIENS // 11

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015