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106 - MN Vivacqua

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Farmacogenómica y trastorno depresivo mayor - Dra. María Noelia Vivacqua

Dra. María Noelia

Dra. María Noelia Vivacqua El gen del receptor 5-HT Entre los receptores de 5-HT los genes candidatos a tener impacto en la eficacia de ISRS son HTR1A y HTR2A. HTR1A Es considerado candidato porque muchos antidepresivos desensibilizan este autoreceptor inhibitorio. Dentro del gen HTR1A la variante rs6295 fue el polimorfismo más investigado ya que el alelo G fue asociado con un aumento de la expresión del receptor. En consecuencia este alelo puede llevar a un aumento de los autorreceptores inhibitorios HTR1A contrarrestando la acción de los antidepresivos (19). HTR2A Este gen ubicado localizado en el cromosoma 13 (13q14- 21) codifica un receptor acoplado a proteína G que muestra principalmente actividad excitatoria. El antagonismo de este receptor está asociado a un efecto antidepresivo. Aunque los mecanismos precisos por los cuales las variantes genéticas del gen 5-HTR2A influyen en la eficacia de los antidepresivos no se conocen todavía, una posible hipótesis es que las variantes genéticas en el gen 5-HTR2A pueden afectar la integridad en las cascadas de señalización de serotonina y consecuentemente afectar la respuesta a los antidepresivos. Sería razonable pensar que los polimorfismos en 5-HT2A podrían aumentar la expresión y promover la transducción de 5-HT, que puede resultar en la mayor severidad del TDM y degradar el resultado del tratamiento antidepresivo (22). Existe evidencia que apoya que este gen está asociado a la respuesta a ISRS, siendo los principales polimorfismos estudiados rs7997012, rs6311 y rs6313 (19, 22). El alelo T está asociado a pacientes con buena respuesta a antidepresivos, mientras que el alelo C fue asociado con respuesta farmacológica insuficiente o más lenta, mayor comorbilidad y enfermedad más severa (23). Un metaanálisis concluyó que tanto el polimorfismo rs6313 T>C como G>A de rs7997012 fueron significativamente correlacionados con una mayor tasa de respuesta a los antidepresivos en pacientes con TDM (22). ABCB1 El gen ABCB1 (locus 7q21.12) codifica la glicoproteína- P (P-gp) que es un transportador encargado de la expulsión de diversas drogas. Se expresa en la membrana plasmática de las células de una gran variedad de tejidos humanos, incluyendo el intestino delgado y grueso, la glándula suprarrenal, el hígado, el riñón, la placenta y en el endotelio de las células capilares del testículo y el cerebro. En las barreras hematoencefálica y hematotesticular se ha observado que transporta sustratos afuera de estos tejidos (24). Juega un rol importante en el primer paso de eliminación de drogas administradas por vía oral limitando su biodisponibilidad mediante la expulsión de drogas desde el epitelio del intestino delgado y el colon, y desde los canalículos biliares en el hígado (25). Se ha implicado también en la excreción de sustratos hacia la orina acelerando la depuración renal (24). Se piensa que en la corteza suprarrenal juega un rol importante en el transporte de hormonas, en la homeostasis y en la resistencia a glucocorticoides. También juego un rol en los linfocitos y otros componentes del sistema inmunológico (25). Un aumento de la expresión y función intestinal de la P-gp podría relacionarse con una biodisponibilidad reducida del fármaco, lo que daría lugar a una disminución de las concentraciones plasmáticas terapéuticas y, por tanto, a una disminución de la respuesta. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas supra-terapéuticas y la toxicidad de fármacos/sustratos pueden ser consecuencia de la disminución en la expresión y/o función de la P-gp (8). Algunas de las drogas antidepresivas que son expulsadas fuera de las células por esta proteína son agentes citotóxicos, inhibidores de la proteasa, inmunosupresores, esteroides, estatinas, bloqueadores de calcio, antihistamínicos, anticonvulsivantes y antidepresivos (24), como la amitriptilina y el citalopram (25, 13). En cuanto a la genética de ABCB1, las variantes que están presentes con mayor frecuencia son rs1128503 (1236T > C, Gly412Gly), rs2032582 (2677T > G/A, Ser893Ala/Thr) y rs1045642 (3435T > C, Ile1145Ile) (25). Los polimorfismos rs2032582 (G2677) y rs1045642 (3435C) fueron asociados con la alteración de la expresión y la función de la P-gp (19). El alelo minoritario T en cualquiera de las tres posiciones del gen ABCB1 anteriormente señaladas (1236, 2677 y 3435) se ha asociado con diversas condiciones psiquiátricas, especialmente con la depresión (8). En un estudio con 58 pacientes internados se realizó el test del gen ABCB1 como parte del proceso de decisión del tratamiento. Los pacientes que recibieron genotipificación del gen ABCB1 tuvieron tasas más altas de remisión, menor puntuación en la escala Hamilton y menor tiempo de hospitalización comparados con los que no recibieron genotipificación. Un aumento de dosis fue asociado con menor tiempo de hospitalización, mientras que otras estrategias (como cambiar a un fármaco que no sea sustrato de ABCB1) no mostraron asociación significativa con mejores resultados (26). Los polimorfismos que afectan la expresión y la función de la P-gp también pueden estar localizados fuera del gen ABCB1. Se ha sugerido que las secuencias en los genes ABC pueden actuar como regiones regulatorias para genes ABC adyacentes, por lo que polimorfismos silentes en un gen pueden influenciar otro (24). Farmacogenética y tentativa suicida Un estudio examinó si una capacidad metabólica elevada combinada de CYP2D6-CYP2C19 está asociada con la gravedad del intento de suicidio (27). Los sobrevivientes de un intento de suicidio (n = 587, 86,8% mujeres) fueron genotipados para CYP2C19 (* 2, * 17) y la variación genética de CYP2D6 (* 3, * 4, * 4xN, * 5, * 6, * 10, wtxN) y evaluada con la Escala de Intención de Suicidio de Beck (SIS). Pacientes con una alta capacidad metabólica de CYP2D6- CYP2C19 mostró un mayor riesgo de intento de suicidio grave según lo medido por la subescala SIS-circunstancia objetiva después del ajuste para los factores de confusión (género, edad, nivel de estudios, estado civil, trastornos mentales, consumo de tabaco, antecedentes familiares de suicidio, historia de intentos y violencia del intento). El riesgo fue mayor en aquellos sin antecedentes familiares de suicidio. Este trabajo sugiere investigar más para evaluar si la relación observada es mediada por el papel de la participación de CYP2D6 y CYP2C19 en la fisiología endógena (sobre neurotransmisores) o el metabolismo del fármaco o ambos. 28 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:106, Octubre 2017 Los mismos autores estudiaron la relación entre el suicidio consumado a través de métodos violentos y el polimorfismo ABCB1. Las personas de la misma cohorte (n: 578, 87.4% mujeres; de quienes 16.6% tuvieron una tentativa suicida violenta), fueron genotipificadas para las variantes C1236T, G2677T / A, C3435T en el gen ABCB1. Las relaciones de los tres genotipos y del haplotipo TTT con el uso de un método de suicidio violento fueron evaluados por separado. Se encontró una frecuencia mayor de los intentos de suicidio utilizando métodos violentos entre aquellos que llevan el haplotipo ABCB1 (1236TT-2677TT-3435TT). El haplotipo ABCB1 aumentó el riesgo más de tres veces en aquellas mujeres que intentaban por primera vez un suicidio violento (28). Este trabajo concluyó que el genotipado de ABCB1 puede ser útil para detectar a las personas en riesgo de intentos de suicidio utilizando métodos violentos. El impacto de los polimorfismos ABCB1 1199G> A, 1236C> T, 2677G> T / A, y 3435C> T en muertes por suicidio fue evaluado en un estudio sueco. Se estudió 998 autopsias en 2008 en individuos mayores de 18 años. Hubo una frecuencia significativamente mayor del alelo T en las posiciones 1236, 2677 y 3435 entre los casos de suicidio en comparación con los casos no suicidas. La asociación fue más fuerte cuando los casos de suicidios eran de naturaleza violenta (29). Otro trabajo buscó poner a prueba la hipótesis de que el suicidio, la historia personal de intentos de suicidio, el riesgo de suicidio y la tentativa suicida severa son más frecuentes entre individuos con actividad enzimática CYP alta y con ciertos haplotipos de ABCB1. Los objetivos fueron analizar en supervivientes de una tentativa de suicidio: el efecto de la capacidad metabólica combinada CYP2D6-CYP2C19 en la severidad del intento suicida y el efecto del haplotipo 1236TT-2677TT-3435TT de ABCB1 en el empleo de un método violento (el ahorcamiento, la estrangulación, el uso de armas de fuego), en el intento suicida. Se observó una mayor frecuencia de individuos con tentativa suicida severa entre los portadores de una capacidad metabólica combinada CYP2D6-CYP2C19 incrementada y menor entre aquellos con una capacidad metabólica combinada reducida. Esta relación pareció ser especialmente relevante entre aquellos sujetos sin antecedentes familiares de suicidio. La utilización de un método violento fue más frecuente entre los individuos portadores del haplotipo ABCB1 1236TT-2677TT-3435TT. Esta relación pareció ser especialmente relevante entre aquellos sujetos sin historia personal previa de tentativa suicida (8). Otros genes de potencial relevancia El European Group for the Study of Resistant Depression estudió el efecto combinado de polimorfismo genéticos y parámetros clínicos en los resultados de los tratamientos en la depresión resistente. Se examinaron varios genes que se consideraron relevantes en la transcripción, inactivación de catecolaminas y neuroplasticidad. Entre ellos el Brain Derived Neurotrophic Factor (siglas en inglés BDNF) que se cree es un operador integral en el desarrollo y mantenimiento del sistema nervioso central, regulando el crecimiento, la morfología y la diferenciación de axones y dendritas y, por ende, la plasticidad neuronal. En los seres humanos, el alelo Met se asoció con memoria episódica más pobre y actividad anómala del hipocampo. Hay reportes que el polimorfismo BDNF rs6265 (196G / A o Val66Met) afectan el tráfico intracelular y la secreción dependiente de la actividad de BDNF (21). También se investigó el gen serine/threonine - protein phophatase 2B catalytic subunit gamma isoform (siglas en inglés PPP3CC) que codifica la enzima fosfatas involucrada en diversas vías regulatorias. Se analizó una muestra de 225 pacientes diagnosticados con TDM tratados con ISRS, IRNA, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la enzima monoaminooxidasa (IMAOs) y con terapia electroconvulsiva en dosis y tiempo adecuados. Algunos pacientes tenían más de un antidepresivo. Se determinó que el 62% que presentaron la combinación de alelos GG-GG-TT para rs6265, rs7430 y rs6313 para el BDNF, PPP3CC y HTR2A respectivamente en pacientes sin síntomas melancólicos mostraron una escala de Hamilton menor a 17 comparados con el 34% de la muestra total (23). Estos autores consideran que la combinación de estas tres variantes genéticas más la ausencia de síntomas melancólicos podrían ser predictores de buena respuesta a los tratamientos antidepresivos. Otro gen que tiene cada vez más implicaciones dentro de la psiquiatría es el que codifica la enzima metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Pacientes con variaciones en MTHFR particularmente C677T tienen disminuida la actividad enzimática y tienen niveles de folato variable. En el tratamiento contra el cáncer la variante MTHFR representa un riesgo de aumento de los efectos secundarios en respuesta a la terapia con metotrexato, un antagonista del ácido fólico. Las pruebas genéticas para las variaciones de MTHFR pueden predecir con eficacia qué pacientes son más probables sufrir efectos adversos graves en respuesta al metotrexato. Además de su papel en la respuesta al metotrexato, MTHFR es también una enzima necesaria en el camino para producir metilfolato y de neurotransmisores asociados con la regulación del estado de ánimo. El L-metilfolato ha demostrado ser eficaz para los pacientes que muestran poca o ninguna respuesta a SSRI / SNRI. Pacientes que son homocigotos o heterocigotos para el alelo de riesgo en C677T tienen una mayor mejora en sus puntuaciones de la escala de evaluación de la depresión de Hamilton después de tomar como adyuvante L-metilfolato en comparación con placebo (30). La prueba de esta variación puede ayudar a determinar una estrategia terapéutica eficaz para los pacientes con habilidad comprometida para activar el folato. Conclusiones El enfoque del tratamiento farmacológico en psiquiatría está lejos de ser ideal. La selección de la droga está basada, generalmente, en bases empíricas y la resistencia y el fracaso terapéutico es común. En este escenario la necesidad de encontrar nuevas herramientas es clara. Un camino conocido, largo y costoso es la búsqueda de nuevos fármacos, la farmacogenómica podría permitir la individualización y optimización de tratamientos ya existentes. A pesar de que grandes estudios clínicos aleatorizados todavía no están disponibles, hay un aumento de la evidencia que apoya el uso potencial de técnicas farmacogenómicas para drogas psi- EDITORIAL SCIENS // 29

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