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109 - Junio 2018

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Revisión sistemática de la asociación entre enfermedad mental, sobrepeso, obesidad y su tratamiento. Parte 1 - Dr. Daniel Serrani

Dr. Daniel Serrani Solo

Dr. Daniel Serrani Solo el 20% de las neuronas que expresan OB-R están en el núcleo arqueado hipotalámico (ARC), el resto está en neuronas hipotalámicas ventromediales (VMH) que también expresan receptores MC4/NPY y SF1 (factor de transcripción esteroidogénico-1). La deleción selectiva de OB-R en VMH resulta en hiperfagia y obesidad; por tanto la acción de leptina en ARC y VMH es esencial para el control normal del balance energético. Sin embargo, leptina también regula el balance energético a través de otras acciones independientes del ARC y VMH. Por ejemplo, leptina reduce la expresión de BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) y el receptor TrkB en VMH, sin embargo, los ratones knocked-out para BDNF/TrkB tienen obesidad a pesar de tener intactos POMC/MC4R. A diferencia del VMH, el hipotálamo lateral (LH) contiene neuronas que expresan POMC, y su lesión produce hipofagia. Por esta razón, LH ha sido considerado el centro del hambre. Si bien la mayoría de los obesos tienen niveles de leptina elevados, excepto en casos de deficiencia genética de leptina, las respuestas anorexígenas son débiles sugiriendo la existencia de resistencia a leptina. Se han descrito mutaciones en la leptina y su receptor, por lo menos en algunos tipos de obesidad, pero dado que una gran proporción de los pacientes obesos tienen niveles de leptina y receptores OB-R normales se debe asumir que en la mayoría de los casos de pacientes obesos las causas son múltiples. Es interesante un caso clínico sobre un niño con transversión homocigota (c.298G→T) en el gen de leptina, lo que produjo una sustitución del aspartato en posición 100 de la cadena (p.D100Y) por tirosina. Esta leptina leptina mutante no activaba el receptor de leptina y no reducía la ingesta de alimentos y normalización del peso cuando se inyectó a ratones con receptores ob/ob deficientes en leptina. A los 2 años pesaba 33.7 kg, medía casi 1 metro y tenía un IMC de casi 40 puntos. El tratamiento con leptina humana recombinante (metreleptina) rápidamente normalizó el comportamiento alimentario y el peso (36). Las neuronas anorexigénicas expresan el precursor POMC (pro-opiomelanocortina), la a-MSH y j-MSH (hormona estimulante de melanocito alfa y gamma), junto con transcripto regulado de cocaína y anfetamina (CART) y la hormona liberadora de corticotropina (CRH), que son ligandos naturales para los receptores centrales de melanocortina (MC4R y MC3R). El receptor MC4 es abundante en el núcleo arqueado, hipotálamo lateral, núcleo dorsal medial y el núcleo paraventricular, y su deleción genética en ratones y humanos deriva en obesidad severa. MC4R en núcleo paraventricular controla la ingestión de alimento, en tanto que el gasto de energía es controlado en sitios diferentes. Las neuronas orexígenas reducen el NPY/AgRP, que son antagonistas naturales de melanocortina. Otras sustancias implicadas en la resistencia a la leptina incluyen niveles ele- Figura 2 Cascada de interacciones intracelulares desencadenada por leptina OB-R long-short : receptor de leptina largo y corto; JAK-2: Janus Kinase 2, IRS-1, STAT-3: Stat–Signal Transducer and Activator of Transcription; PI3K; c-fos, AKT, m-TOR; POMC: pro-opio-melanocortina; NPY: neuropéptido Y; SOCS3: activador de señalización de citoquina-3; PTP1B: tirosin-fosfatasa-1B; (flechas verdes): inhibición; (flechas rojas): activación. 8 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 18:109, Junio 2018 vados de ácido palmítico que interfieren con el paso de leptina a través de la barrera hematoencefálica, y también los niveles elevados de marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva en situaciones de estrés como infecciones crónicas o deprivación de sueño. Leptina tiene otras funciones además de regular el apetito, tales como señalizar la liberación de la gonadorelina (GnRH) desde el hipotálamo, implicada en la regulación del ciclo menstrual, por lo cual las personas anoréxicas o de bajo peso carecen de suficiente leptina y pueden llegar a tener amenorrea. También contrarresta la acción de la NPY, anandamida y otros estimulantes del apetito a nivel del hipotálamo. Algunos reportes recientes han demostrado que el etanol es capaz de inhibir la activación por parte de leptina de la vía de señalizacion iniciada a partir de JAK/STAT (Janus kinasa/transductor de señal y activador de la transcripción) por medio de la vía p38 MAPK (37). Fuera del hipotálamo, leptina actúa en neuronas del tallo cerebral caudal, que contienen receptores OB-R o MC4 y median efectos anorexígenos más débiles que ARC/VMH. También modula actividad de neuronas dopaminérgicas en el área ventral tegmental (VTA) que proyectan al nucleus accumbens, y están involucradas en la regulación de la respuesta sexual, la actividad locomotora, el estado motivacional y la recompensa del comportamiento alimentario. Leptina actúa de modo indirecto a través de proyecciones desde ARC o VMH al VTA. Hay otras hormonas que son secretadas en el intestino delgado, como el péptido Y (íleo y colon), polipétidos gástricos inhibitorios (células K en duodeno y yeyuno) y GLP-1 (células L en íleon). Estas hormonas estimulan la liberación de insulina pancreática y se asocian a la saciedad. CCK (colecistoquinina) Es una hormona peptídica producida en el duodeno en presencia de alimento. Al actuar sobre el receptor de CCK-A en el tubo digestivo, disminuye la ingesta. La CCK circulante no cruza la barrera hematoencefálica, pero el péptido sintetizado en el cerebro actúa sobre los receptores CCK-B y funciona como agente de saciedad. Si bien no cruza la barrera hematocencefalica el péptido sintetizado en el cerebro actúa sobre los receptores de CCK-B y funciona como factor saciógeno. Grelina Es llamada la hormona del hambre ya (orexígena) dado que su nivel sube desde la última comida; es un péptido de 28 aminoácidos que presenta una esterificación con ácido n- octanoico en la posición 3´serina, siendo esta la isoforma biológicamente activa, y es inactivada por desacetilación. Es producida en el estómago, derivada de la pro-grelina mediante un procesamiento post traslacional. La obestatina también es derivada del mismo precursos que grelina, pero su acción es opuesta. Por ejemplo, la inyección de grelina estimula el comportamiento de consumo en el ratón, pero la inyección de obestatina lo inhibe. Del mismo modo, grelina aumenta el vaciado gástrico en tanto que la obestatina lo reduce. Grelina también regula el eje hipotálamo-hipofisario, el metabolismo de carbohidratos y diferentes funciones renales, corazón, tejido adiposo, páncreas y gónadas. La administración crónica de grelina aumenta la ingesta alimentaria, además de reducir el gasto energético. Estos efectos combinados conducen a un aumento de peso a diferencia de obestatina que parece actuar como hormona anorexígena y prevenir el aumento de peso. Grelina y obestatina difieren en sus efectos sobre la hormona de crecimiento, ya que obestatina no parece ejercer ningún efecto sobre esta última. Este hecho disminuye la importancia de su modificación post traslacional. La grelina actúa sobre su receptor (GHS-R) que comparte con la hormona de crecimiento, el cual tiene 2 isoformas: GHS-R 1a y 1b, con 366 aminoácidos y 289 aminoácidos respectivamente, ambos con varios dominios transmembrana pertenecientes a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. Una vez ligada al receptor GHS-R, la grelina activa una cascada de señalización intracelular en las neuronas NPY/AgRP en el núcleo arcuato hipotalámico, y a través de la vía AMPK—CPT1—UCP2 aumenta la transcripción de los factores FOXO1, BSX y pCREB, lo que se traduce finalmente en aumento de la expresión de los neuropéptidos orexigenos NPY y AgRP. Tal como fue dicho, la principal acción de la hormona es orexigénica y aumenta la actividad neuronal a nivel de la amígdala, corteza orbito-frontal, ínsula anterior y el estriado, los cuales participan en el control motivacional de las señales alimentarias, aumentando su incentivo hedónico y, por lo tanto, la ingesta. Esto se debe a que favorecen la atención, la anticipación del placer, la motivación (hambre), el consumo y la memoria reforzada del estímulo alimentario. Debido a este último efecto, la grelina inyectada produce en el sujeto una mejora del recuerdo asociado a las imágenes de platos de comida durante 24-48 horas después de la inyección, y este efecto es reforzado por la hormona PYY. Otras acciones de grelina son actuar como ligando del receptor de la hormona de crecimiento y acelera el vaciado del estómago. Además, regula el eje hipofisario, el metabolismo de los carbohidratos y tiene funciones en riñones, corazón, tejido adiposo, páncreas y gónadas. Su administración crónica aumenta la ingesta y disminuye el gasto calórico conduciendo a la obesidad. Dado que la grelina induce la ingesta sería sencillo señalar a esta hormona como responsable de la ingesta en exceso y, por lo tanto, de la obesidad. Sin embargo, los estudios señalan que los niveles de grelina son realmente más bajos en individuos obesos en comparación con los delgados (39). Además, los pacientes con anorexia nerviosa tienen cantidades elevadas de grelina, lo que sugiere que esta última no es el único problema para los obesos (40). La grelina también está implicada en la regulación de la oxidación de ácidos grasos y la acumulación de grasa en el cuerpo. Cuando los niveles de grelina hipotalámicos son altos, y se tiene una intensa sensación de hambre, la oxidación de grasas se ralentiza y el cuerpo se prepara para acumular grasas pensando en la inmediata afluencia de calorías. Tal vez esto explica porqué EDITORIAL SCIENS // 9

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