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109 - E Carranza Vélez- Junio 2018

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Neuroesteroides y blancos farmacológicos. Parte 2 - Dra. Estela Carranza Vélez

Dra. Estela

Dra. Estela Carranza Vélez los que se comprobó que la clozapina incrementa la actividad de la TSPO (18kDa translocator protein) en tejidos cerebrales de ratas, en especial en el hipocampo y el hipotálamo, no detectándose aumento en la corteza cerebral. También se observó aumento de TSPO en tejidos periféricos (adrenal y testículos). Los estudios con otros antipsicóticos no revelaron efectos comparables en la TSPO, a los hallados con clozapina. La clozapina fue descubierta en 1960 y es considerada como prototipo de la atipicidad de los antipsicóticos debido a la capacidad de ser efectiva tanto para los síntomas positivos como negativos y, en menor medida, en los cognitivos. En cuanto a los efectos adversos, posee una baja propensión de generar efectos extrapiramidales, elevación de la prolactina, y disquinesia tardía. Este antipsicótico posee mayor efectividad terapéutica, en contraste con otros antipsicóticos, para el tratamiento de la esquizofrenia resistente. Además, se ha demostrado que la clozapina reduce la tendencia a la suicidabilidad que presentan los pacientes EZ, revelando también su eficacia en el tratamiento de la depresión psicótica, por lo que se ratifican las acciones sobre las dimensiones negativas y tímicas (Meltzer, 2001). También se ha demostrado que la clozapina tendría propiedades estabilizantes afectivas (Suppes et al., 1999). El mecanismo molecular que subyace a este perfil farmacológico permanece aún poco claro. Si bien se ha reportado, actúa como antagonista con baja afinidad de los receptores dopaminérgicos de la familia D 2 (D 2 , D 3 , y D 4 ) (aunque la afinidad por el D 2 es marcadamente inferior comparada con la que posee por el D 4 ) (Kapur y Seeman, 2001). Otra importante característica es la alta afinidad sin actividad intrínseca por los receptores serotonérgicos (5-HT) incluyendo el subtipo 5-HT 2A y 2C agonismo parcial por el receptor 5HT 1A y D 1 (Kapur et al., 1999). A lo anterior se le agrega el antagonismo muscarínico, noradrenérgco, e histaminérgico, responsables de los efectos adversos. Se ha demostrado que el tratamiento agudo y crónico con clozapina incrementa los niveles de Allo en la corteza cerebral y en el cuerpo estriado de las ratas (Barbaccia et al., 2001; Marx et al., 2003). Se confirma, entonces, que el incremento pronunciado de la unión TSOP es únicamente con el tratamiento con clozapina, in vitro e in vivo. Luego de suspender durante una semana la administración de clozapina, los niveles descendieron a los registrados pretratamiento. Además, los estudios de Davinovich revelan que in vivo el tratamiento crónico con clozapina disminuye los niveles séricos de glucocorticoides, pero no modifica los niveles de testosterona. Entonces, se podría hipotetizar que la disminución de glucocorticoides estaría vinculada al aumento de TSOP en glándula suprarrenal. En cambio, el aumento de TSPO en testículo no influencia los niveles de testosterona. En conclusión, el aumento de TSPO en el eje HPA podría influir en la modulación de la excitabilidad de las regiones bajo su influencia. Los efectos sistémicos en el eje HPA podrían corresponder a la estimulación de la esteroidogénesis a nivel celular. Por ejemplo, la clozapina podría inducir la supresión de la activación del eje HPA a nivel central por la elevación de la Allo (Marx et al., 2003). La Allo inhibe la liberación de cortisol y disminuye los niveles de CRH y de ACTH en roedores, lo cual constituye otro camino no gabaérgico por medio del cual, disminuye las respuestas mal-adaptativas al estrés, mejorando la ansiedad y la impulsividad (Patchev et al., 1996). En cambio, el aumento de TSPO en testículo no influencia los niveles de testosterona. En conclusión, el aumento de TSPO en el eje HPA, podría influir en la modulación de la excitabilidad de las regiones bajo su influencia. Los efectos sistémicos en el eje HPA podrían corresponder a la estimulación de la esteroidogénesis a nivel celular. Por ejemplo, la clozapina podría inducir la supresión de la activación del eje HPA a nivel central por la elevación de la Allo (Marx et al., 2003). La Allo inhibe la liberación de cortisol y disminuye los niveles de CRH y de ACTH en roedores, lo cual constituye otro camino no gabaérgico, por medio del cual, disminuye las respuestas mal-adaptativas al estrés, mejorando la ansiedad y la impulsividad (Patchev et al., 1996) (Figura 4). Potencial terapéutico de los esteroides neuroactivos sintéticos La progesterona, un esteroide neuroactivo, ha sido utilizada en pacientes que sufren epilepsia. Como ya fue explicado, los NE naturales como la Allo, tienen importantes dificultades farmacocinéticas. Los esteroides sintéticos que son moduladores alostéricos de los receptores GABAA actúan en sitios de unión que son distintos a las benzodiacepinas, están desprovistos de las acciones hormonales. Pueden representar un enfoque terapéutico alternativo. Tres esteroides neuractivos sintéticos están bajo investigación en la actualidad con respecto a su potencial terapéutico. - Ganaxolona es un análogo de la Allo, 3b-metilad. En un estudio anterior, ganaxolona se demostró con capacidad de revertir el comportamiento por pentilentetrazol que es proconvulsivante. En las investigaciones actuales, ganaxolena se centra en su uso potencial en el tratamiento de la epilepsia y la migraña. Está en evaluación clínica para su utilización en espasmos infantiles y adultos con epilepsia resistente parcial (Luszcski, 2009). - Alfaxolona, potencia la función gabaérgica con alta selectividad. Su uso es únicamente como anestésico en veterinaria. No cumple con los requisitos de droga ansiolítica sin efecto sedante. - Minaxolona, solo se usa como anestésico en veterinaria y ha sido retirada de los ensayos clínicos por demostrar toxicidad en modelos de ratas (Schüle et al., 2011). El objetivo actual es encontrar esteroides neuractivos sintéticos con efecto ansiolítico, que no generen sedación ni ataxia y que no generen tolerancia (Schüle et al., 2011). 28 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 18:109, Junio 2018 Conclusiones Observaciones experimentales y clínicas apoyan la hipótesis de que las alteraciones neurobiológicas de los NE podrían estar relacionadas con la fisiopatología de los trastornos afectivos y enfermedades neurovegetativas. Sobre la base de la evidencia acumulada, es posible concluir que los NE podrían desempeñar un papel relevante en las manifestaciones de la respuesta al estrés, la depresión, la ansiedad y el déficit cognitivo en la EZ. Estos conocimientos subrayan la necesidad de desarrollar nuevas estrategias de tratamiento para ayudar a superar las limitaciones de los fármacos antipsicóticos actuales, así como el funcionamiento y la calidad de vida de las personas afectadas. Figura 4 Tras la administración crónica del antipsicótico, se evalúa la unión a la TSPO en cerebro y tejidos periféricos esteroidogénicos. Las columnas azules representan los grupos sacrificados inmediatamente después del tratamiento. Las columnas blancas representan grupos sacrificados después de una semana de retiro. A) En el hipocampo de los animales inyectados con clozapina, la unión a TSPO fue significativamente alta, en relación a los animales controles. Mientras que la sulpirida, tioridazina y la risperidona causaron una disminución significativa en el ligando TSPO. Después de una semana libre de drogas, la unión a TSPO se redujo en todos los grupos de tratamiento en comparación con el control. B) En el hipotálamo, clozapina, sulpirida y tioridazina mostraron una unión aumentada a la TSPO, mientras que el aumento causado por la clozapina fue significativamente más alto comparado con el control. C) En la corteza, el tratamiento farmacológico no produjo cambios significativos en TSPO en ninguno de los grupos en comparación con el control. D) En la corteza adrenal, la clozapina aumentó significativamente la densidad de unión TSPO en comparación con el control, mientras que otros tratamientos no tuvieron efecto. E) En los testículos, clozapina, tioridazina, risperidona aumentaron la densidad de unión, mientras que el aumento causado por la clozapina fue significativamente mayor que los causados por otros tratamientos. Después de una semana de régimen libre de drogas, en el grupo tratado con sulpirida generó un incremento significativo de la densidad de unión de TSPO en comparación con el control. EDITORIAL SCIENS // 29

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