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Psico 112

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Psicofarmacología 112 - Enero 2019 Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia

Dra. María Sol Pérez

Dra. María Sol Pérez Vargas • Formación de sinapsis. • Plasticidad. • Regulación de la expresión de genes. Estos procesos son dirigidos por una variedad de caminos de señalización: • Camino canónico de b-catenina. • Camino Wnt y calcio. • Camino de polaridad celular. • Camino alternativo al canónico. • Camino de la traslocación nuclear de Frizzled. Sus funciones son: • Destino celular y polaridad del tejido. • Expresión de LTP. • Regulación de la abundancia de GLR-1 (10). En esquizofrénicos con alelos de riesgo en DISC1, hay cambios en el volumen de la sustancia gris en el hipocampo, corteza prefrontal y otras regiones del cerebro (9). Estos alelos de riesgo de DISC1 están asociados con déficit en la memoria de trabajo (working memory, WM), en la memoria de corto y largo plazo, la atención y la activación prefrontal e hipocampal. Con relación al DISC1, debido a que los individuos sanos también llevan alelos menores de las variantes que disminuyen la señalización de Wnt y causan un desarrollo cerebral aberrante, es posible que las variantes de DISC1 interactúen con polimorfismos de nucleótido simple (SNPs, por sus siglas en inglés*) en otros genes que son protectores. Además, es probable que diferentes variantes comunes y no comunes en cada inviduo interactúen genéticamente con SNPs en otros genes relacionados con Wnt, para determinar el impacto en la señalización de Wnt. Las variantes comunes de DISC1 afectan la señalización de Wnt pudiendo, no obstante, predisponer a los individuos a una reducción en la señalización de Wnt, una suerte de “primer impacto”, mientras que la presencia de otros alelos de riesgo concomitantes que también reducen la señalización Wnt, servirían como el “segundo impacto” y podrían ser suficientes para el desencadenamiento de la enfermedad (12). Se ha demostrado que aquellos individuos que acarrean las variantes L607F, han incrementado las transcripciones de DISC1 con falta de los exones 3 y/o 7/8, los cuales son muy cercanos entre sí, o se encuentran dentro del dominio vinculante de GSK3 b. Estos datos sugieren que los SNPs de DISC1 están divididos en dos categorías: aquellos que afectan la señalización Wnt (A83V, R264Q y L607F) y las variantes S704C que no la afectan. Un estudio en el que se implica a la variante R264Q en la EQZ, sugiere que cuando la enfermedad es resistente al tratamiento, es propensa a llevar el alelo menor de la variante R264Q. Estos hallazgos sugieren que este SNP podría regular la eficacia del tratamiento antipsicótico. Una explicación a este tratamiento podría ser debido a que los antipsicóticos activan parcialmente la GSK3b y la señalización de Wnt, no obstante, en pacientes con el alelo menor R 264Q DISC1, la inhibición de la GSK3beta puede fallar, además de reducir la activación del Wnt en respuesta al tratamiento antipsicótico (11). Actualmente, se estudia el DISC1 a través de la función modulatoria y de coordinación, respecto de un grupo de proteínas con las que interactúa. Este conjunto de interacciones, denominado interactoma, ejerce su acción en la dinámica de las espinas corticales adultas, en la proliferación de células embrionarias y, en la migración y arborización neuronal durante el neurodesarrollo y la neurogénesis hipocampal adulta. Finalmente el DISC1 parece ser un inhibidor multifacético de un amplio rango de enzimas de cascadas de señalización interrelacionadas con la homeostasis sináptica (33). Gen neurregulina La neorregulina 1 (NRG1) es uno de los genes más susceptibles para la EQZ, por lo que se ha identificado el riesgo en los genotipos y haplotipos, y su asociación con la EQZ ha sido replicada en diversas poblaciones. NRG1 tiene diversas funciones neurobiológicas, algunas de las cuales han sido implicadas en la patofisiología de la enfermedad. Estas funciones incluyen la migración neuronal, efectos tróficos en la neuroglía, mielinización y modulación de los sistemas de transmisión glutamatérgica o gabaérgica. Más aún, hay evidencia genética para ErB4, el receptor de la tirosina kinasa, como un gen susceptible, así como también para una interacción epistática positiva entre NRG1 y ErbB4 en la EQZ. ErbB4 interactúa con NRG1 e influencia en la transmisión glutamatérgica y gabaérgica. El sistema de neurotransmisores ha sido implicado en la patogénesis de la EQZ, no obstante hay literatura que sostiene el rol de NRG1-ErbB4 y sus sistemas de señalización en su desarrollo. La señalización de NRG1-ErbB4 mediaría la proliferación de progenitores neuronales, sin embargo los detalles de estos mecanismos permanecen inciertos. NRG1 tiene un rol en la migración neuronal en varios sistemas. En el córtex, NRG1 contribuye al establecimiento de un andamiaje glial, lo cual beneficia a la migración radial de neuronas a lo largo del mismo, hacia su posición final en el córtex. También es importante en la migración tangencial de interneuronas en el córtex, que puede influir en el número de interneuronas gabaérgicas en la corteza. Se han descripto los roles de NRG1 en la migración radial en el cerebelo y la migración tangencial en la corriente migratoria rostral. La expresión de NRG1 es también requerida para una adecuada guía axonal. Hay estudios que postulan que la presenilina dependiente de ErbB4 regula el tiempo de la astrogénesis en el desarrollo del cerebro. La regulación neuronal dependiente de la actividad de las espinas dendríticas participa tanto en la formación de las mismas, como en la eliminación de las sinapsis glutamatérgicas. La activación o el reclutamiento de ErbB4 dentro de las sinapsis es requerida para el control de la actividad neuronal, dependiente de las espinas dendríticas. Dentro del andamiaje postsináptico, ErbB4 interactúa con la proteína PSD 95 (PSD 95), cuyos niveles de expresión a su vez son controlados por NRG1. Hay datos que demuestran roles importantes de ErbB4 en la mielinización del sistema nervioso periférico (SNP). Estudios * Las variantes de una única base en la secuencia de ADN. La tasa de estas variaciones es de solo uno cada 2.000 bases, en el promedio de todo el genoma. 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 19:112, Enero de 2019 en cultivos neuronales, también sostienen que la señalización de NRG1 desempeña un papel en la diferenciación y la mielinización de los oligodendrocitos. Además, la conectividad de las interneuronas con las neuronas piramidales es importante para la función y la maduración de las interneuronas. La modulación presináptica en las interneuronas gabaérgicas produce la liberación de GABA y se encuentra mediada por ErbB4. Numerosos estudios apoyan el concepto de que la cascada NRG1-ErbB4 modula la plasticidad neuronal en el cerebro adulto. NRG1 induce la expresión de α7, receptor nicotínico de la acetilcolina en las interneuronas y sus efectos contribuyen a la patofisiología de la EQZ. Dada la evidencia del rol que los receptores nicotínicos de la acetilcolina tienen en relación con las funciones cognitivas y las asociaciones genéticas de CHRNA7 con la EQZ, el receptor α7 es un objetivo terapeútico a través de los agonistas o moduladores alostéricos para tratar el déficit cognitivo asociado a esta enfermedad. En un estudio post mortem de esquizofrénicos se observó un marcado incremento en la activación inducida de ErbB4 por la NRG1 y la supresión de la activación de NMDA en comparación con controles normales. Esto apoya la noción de que la cascada NRG1-ErbB4 desempeña un papel en cerebros adultos de pacientes esquizofrénicos. Es de interés la conexión entre el déficit de la señalización Nrg1-ErB4 y las alteraciones en la transmisión sináptica, la mielinización, la sobrevida de las neuronas y la glía. La sustitución Val/Leu en el dominio transmembrana fue Figura 5 Modificado de Jaroo-Peled et al. Trends in Neurosciences, 2009. Figura 6 Modificado de Jaroo-Peled et al. Trends in Neurosciences, 2009. EDITORIAL SCIENS // 11

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