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Psico 112

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Psicofarmacología 112 - Enero 2019 Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia

Dra. María Sol Pérez

Dra. María Sol Pérez Vargas y GRM3 que han sido asociados recientemente con riesgo de EQZ en el análisis de Psychiatric Genomics Consortium. Resultados de estudios genéticos demostraron que los polimorfismos en los genes de glutamato, están también asociados con endofenotipos neurocognitivos. La disfunción glutamatérgica puede afectar la dopaminérgica en las enfermedades psiquiátricas. Aunque actualmente los agentes antipsicóticos comparten receptores antagonistas de dopamina como un mecanismo de acción común, los SNPs en genes afines al glutamato han sido asociados con la respuesta antipsicótica o con resistencia a la misma. Los SNPs fueron significativamente asociados con la expresión del receptor ionotrópico de glutamato de tipo delta, subunidad 2 (GRID2) en el hipocampo. Se identificó la relación entre GRID2 y la respuesta antipsicótica. Los modelos animales presentaron déficits cognitivos debido: 1) al mapeo del gen GRID2 en el cromosoma 4q22.1- 22.2 y, 2) el knockout del receptor GluD 2 . Los resultados de estos estudios demostraron asociaciones en el gen GRID2, el cual codifica al receptor GluD 2 . Estas asociaciones excedieron la significancia del genoma en muestras completas y en análisis restringidos a pacientes con EQZ que recibían risperidona. En cerebros normales se observó que las variaciones de los SNPs de GRID2 estaban asociadas con las expresiones de mRNA GluD 2 en el hipocampo. Otros experimentos in vitro demuestran tanto la interacción entre GluD2 y AMPA (por medio de la subunidad GluR1). Hay estudios que indican que la coexpresión de GluD2 + GluR1 resultó en una reducción de la señalización inducida de glutamato a través de los receptores AMPA. Estos hallazgos indican que la alteración de GluD 2 disrumpe la señalización del receptor AMPA. Si la disfunción de GluD2 y otros factores que influencian la señalización de AMPA fueran compensados con tratamientos antipsicóticos, esta sería una vía para desarrollar nuevos fármacos. Evidencias novedosas asocian la deleción de GRID2 con una respuesta alterada al antagonista de NMDA, memantina, de esta manera se sostiene la importancia de mantener intacta la función de GluD2 para una óptima señalización glutamatérgica. Se destaca de esta forma, el papel del GRID2 como un gen involucrado en la señalización glutamatérgica. Gen GRM7 Hallazgos en los análisis de los SNPs del gen GRM7 identificaron asociaciones de respuestas significativas a los síntomas de la enfermedad. El receptor metabotrópico 7 se encuentra codificado en el mapa del cromosoma 3p26.1-p25. Este codifica en el grupo de las proteínas G del receptor mGluR7, un miembro del grupo III de los receptores metabotrópicos a glutamato que es expresado en el cerebelo, el neocórtex y el hipocampo. Los receptores mGluR7 están localizados en las terminales glutamatérgicas presinápticas y gabaérgicas neuronales. Ellos inhiben la liberación de glutamato cuando son activados y regulan el tráfico y la función del receptor NMDA. El GRM7 en ratones knockout expresan tanto epilepsia como trastornos del comportamiento. El SNP del GRM7 es fuertemente asociado con una respuesta a los síntomas psicóticos y, específicamente en el tratamiento con risperidona, fue evidente la relación para este gen. Se reportaron asociaciones farmacogenómicas con respuesta antipsicótica que indican un importante papel de los genes de glutamato y, en un sentido amplio, su función en el neurodesarrollo y en el tratamiento de aquellos pacientes con enfermedades con síntomas psicóticos (23). Dopamina y genética La actividad y los niveles de dopamina b hidroxilasa (DbH) están bajo fuerte control genético. El deterioro cognitivo puede estar asociado al gen de DbH que codifica para la enzima que convierte dopamina en noradrenalina. La DbH en la CPF podría estar asociada con déficit de la memoria de trabajo. Además, ha estado involucrada en la regulación del humor y en el déficit atencional. La dopamina y norepinefrina son importantes neurotransmisores que están ligados a la función cognitiva. El gen DßH fue localizado en el cromosoma 9q34 en dos familias que han sido estudiadas. Se observó la relación entre los polimorfismos de DbH 5´-Ins/ Del (Inserción-Deleción)* y el déficit cognitivo en pacientes con EQZ crónica. Los resultados de dicho estudio sugieren que el polimorfismo DbH 5´-Ins/Del es un sitio funcional y puede estar involucrado en la función cognitiva en pacientes con EQZ. No se ha encontrado una asociación significativa entre pacientes crónicos y polimorfismos de DbH 5´-Ins/Del. Sin embargo, el genotipo DbH 5´-Del/Del podría ser específico del Figura 11 Bertolino et al. Am J Psych, 2004. * Se denomina inserción a un tipo de anomalía estructural cromosómica que consiste en el agregado de material genético, es decir de varios nucleótidos, siendo la deleción la pérdida de ADN de un cromosoma. Este tipo de variación no es tan frecuente como los SNP. 18 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 19:112, Enero de 2019 deterioro atencional en comparación con DbH 5´-Ins/Del o DbH 5´-Ins/Ins en pacientes crónicos. Se demostró que la variante DbH estuvo asociada con el primer episodio de EQZ. Estos hallazgos sugieren que las variantes genéticas de DbH pueden ser susceptibles a desarrollar EQZ y contribuir al deterioro cognitivo. En otros estudios se describió que el número de alelos de DbH 5´-Del contribuye al deterioro de la memoria de trabajo desde el primer episodio de EQZ (24). Otro gen importante en la EQZ es el que codifica la enzima catecol-O-metil-transferasa (COMT). Esta enzima degrada catecolaminas, incluyendo la dopamina en las sinapsis. Se expresa especialmente en la CPF y en el cuerpo estriado. Un polimorfismo funcional en el codón 158 (COMT Val/Met) resulta en la pérdida de función de la enzima, mientras que la combinación Met Met tiene una actividad enzimática del 25%. Se podría decir que los pacientes con EQZ pueden ser clasificados en dos grupos de acuerdo con genotipo COMT. El gen de la COMT se encuentra en el cromosoma 22q11 y tiene un polimorfismo funcional Val-158-Met que produce tres variantes de la enzima: de mayor actividad VAL/VAL, de menor actividad Met/Met y una variante de actividad intermedia Val- Met. El alelo relacionado con la pobre función ejecutiva Val se transmite en forma heterocigota (13). Pacientes homocigotas para Met/Met presentan una mejor performance y reducción de la ineficiencia de la CPF, determinada por la reducción de la actividad neuronal, en comparación con pacientes heterocigotas y homocigotas para el alelo VAL. Pacientes con genotipo VAL/VAL responden peor en las pruebas realizadas para la medición de funciones ejecutivas y memoria de trabajo; y también tendrían más hipoactividad y déficits atencionales. La isoforma Val/Val representa un 75% de actividad enzimática, disminuyendo los niveles de dopamina en el córtex prefrontal. Los receptores dopaminérgicos son targets potenciales para la investigación de determinantes genéticos de endofenotipos cognitivos. En el receptor D3, un polimorfismo genético caracterizado por la sustitución de serina por glicina en el codón 9 (DRD3 Ser 9 Gly), podría estar asociado con susceptibilidad a desarrollar EQZ. Se estudió la influencia de polimorfismos en COMT Val 158 Met y DRD3SerGly en varias funciones neurocognitivas de indivios esquizofrénicos comparados con controles sanos. Debido a que ambos polimorfismos afectan la neurotransmisión dopaminérgica y que se ha descripto el efecto de las interacciones genotipo por genotipo, se evaluó un posible efecto epistático de estos genes en la cognición. Los resultados demostraron que los genotipos heterocigotos DRD3 SerGly Gly/ Gly y COMT Val 158 Met eran significativamente más frecuentes en esquizofrénicos que en los controles. Los heterocigotos controles para DRD3 SerGly y tanto pacientes como controles que llevan COMT Val 158 Met Met/Met mostraron pobre performance en los tests que evaluaban las funciones ejecutivas en comparación con otros grupos. Aquellos pacientes que portaban COMT Val 158 Met Val/Val demostraron pobre nivel atencional. La epistasis entre DRD3 SerGly Ser/Ser y COMT Val 158 Met Figura 12 Sohei Kimoto, Mark M Zaki, H Holly Bazmi, David A Lewis, 2015. EDITORIAL SCIENS // 19

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