Psicofarmacología 21:127, Noviembre de 2021 contrario a este efecto muchos autores postulan que el uso de antidepresivos serotoninérgicos pueden contrarrestar el efecto procoagulante de la ansiedad y/o depresión (Geiser, 2011), pero que también aumentan el riesgo de sangrado estableciendo que el bloqueo de la recaptación de serotonina, entre otros neurotransmisores, disminuye significativamente el contenido de serotonina de las plaquetas (la paroxetina, por ejemplo, reduce la concentración de serotonina plaquetaria en un 83 % (Hergovich, 2000)) y, en consecuencia, reduce la función plaquetaria normal. Las plaquetas absorben y almacenan en densos gránulos la serotonina sintetizada por las células enterocromafines en el intestino a través del transportador de serotonina ubicado en la membrana (Roose, 2016). La serotonina, un compuesto químico natural del cuerpo, es necesaria para el correcto funcionamiento de las plaquetas. Cuando los niveles de serotonina en las plaquetas descienden por debajo de cierto nivel, la capacidad de unión de las plaquetas para formar un coágulo es menor. Durante mucho tiempo se pensó que los ISRS (Inhibidores Selectivos de Recaptación de Serotonina) y los ISRN (Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina) producen un aumento en el tiempo de sangrado y hay muchos informes de casos clínicos que asocian el uso de ISRS con manifestaciones de sangrado anormal, como la equimosis, la menorragia y la hemoptisis. A modo de simplificar la temática solo nos referiremos a los ISRS, aunque es razonable sobre la base de los datos disponibles suponer que la siguiente discusión puede extenderse más allá del uso de los ISRS, como por ejemplo los antidepresivos tricíclicos terciarios (imipramina, amitriptilina y clomipramina) que también bloquean la captación de serotonina. Los ISRS se prescriben en el 11 % de las personas mayores de 12 años que padecen síntomas depresivos en los Estados Unidos, lo que representa entre 28 y 30 millones de personas (Roose, 2016). En cuanto a la consecuencia de hemorragia un metaanálisis reciente concluyó que el riesgo de sangrado general aumenta al menos un 36 % (del 12 % al 64 %), según el alto nivel de estudios observacionales, con el uso de ISRS (Laporte, 2016). Este estudio a su vez menciona 4 grandes tipos de hemorragias que sabemos que producen los ISRS: gastrointestinal (GI), posparto, posoperatorio y accidente cerebrovascular hemorrágico. Por su parte Andrade y colaboradores, en un estudio realizado en el mismo año, menciona además otros tipos de hemorragias también como son: hematoma epidural, retrobulbar, patelar, epistaxis, etcétera (Andrade, 2016). Mas allá de los sangrados mencionados, en este trabajo nos centraremos en un tipo de hemorragia particular que es la hemorragia gastrointestinal. Un componente crítico de la activación plaquetaria es la secreción de serotonina. La serotonina es esencial para la función plaquetaria normal, ya que realiza los siguientes efectos: 1) vasoactivación a través de la acción directa sobre los receptores de serotonina y la producción de óxido nítrico, 2) potenciación de la agregación inducida por el difosfato de adenosina, la epinefrina y colágeno, y 3) mejora de la formación de fibrina (Roose, 2016). Objetivo El objetivo del presente artículo es realizar una revisión bibliográfica sobre cuánto es el riesgo de sangrado gastrointestinal en pacientes tratados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Materiales y métodos Se realizó una búsqueda en libros de medicina y en Pubmed, en esta última con combinaciones de los siguientes términos: “bleeding gastrointestinal”, “depression unipolar”, “depression bipolar”. Los estudios de interés elegidos para desarrollar el tema en cuestión son de las siguientes metodologías: - Metaanálisis - Estudios retrospectivos - Estudios de cohorte. - Estudios de casos y controles. Resultados 1. Conceptos básicos relacionados con hemorragias: a. Fases de la hemostasia a.1. Formación del trombo planetario Al lesionarse el vaso, las plaquetas se adhieren al sitio dañado, que suele ser la superficie de la capa íntima al descubierto. La adhesión plaquetaria es mediada sobre todo por el factor de Von Willebrand (vWF), proteína que está en plasma y en la matriz extracelular de la pared subendotelial de los vasos, que actúa como “adhesivo molecular primario” evitando que las fuerza de cizallamiento de la corriente de sangre la desprendan. A su vez la adhesión plaquetaria es facilitada por la unión directa a la colágena subendotelial por los receptores específicos de dicha sustancia en la membrana plaquetaria. La adhesión plaquetaria causa la activación y agregación de los trombocitos y este proceso se intensifica y amplifica por mediadores humorales en el plasma (adrenalina y trombina); mediadores liberados de las plaquetas activadas (difosfato de adenosina y la serotonina) y los constituyentes de la matriz extracelular de la pared de vaso que se ponen en contacto con las plaquetas adherentes (colágena o vWF). Las plaquetas activadas pasan por una reacción de liberación en la cual secretan su contenido, que estimula aún más la agregación e inhibe los factores naturales anticoagulantes de las células del endotelio. En la agregación (interacción entre una plaqueta y otra) hay reclutamiento de más plaquetas desde la circulación hasta el sitio de la lesión vascular, con la cual se forma el llamado trombo blanco oclusivo, hecho EDITORIAL SCIENS // 17
Dr. Matías García, Dra. Analía Leva de plaquetas, fijado y estabilizado con la trama de fibrina en evolución. Al activarse los trombocitos se activan los receptores de membrana plaquetaria GpIIb/IIIa que permite la unión al fibrinógeno y al vWF, en el sitio de lesión vascular, generando un “agregado” oclusivo por medio de una red densa de puentes fibrinógeno intercelulares. El receptor es el medidor básico de la agregación plaquetaria y por ello se ha vuelto un “elemento” eficaz para ser modificado por medio de tratamiento antiplaquetario. a.2. Formación del coágulo de fibrina Las proteínas de coagulación (factores de coagulación) que generalmente circulan inactivos por el plasma, al activarse, sufren una serie de reacciones que culminan en la formación de fibrina. Estas reacciones se conocen como “cascada” y se conocen dos vías: vía extrínseca (factor hístico) y vía intrínseca (por contacto). Se sabe que la coagulación empieza al exponerse y activarse el factor hístico (TF, tissue factor) por la vía extrínseca clásica, pero con amplificación muy importante por la participación de elementos de la vía intrínseca clásica. Todos estos eventos se dan lugar en la capa fosfolipídica, en la plaqueta activada. Al exponerse la lesión vascular se expone el factor hístico (TF) que se expresa en forma constitutiva en las superficies de los componentes celulares del subendotelio de la pared, como las células de fibra lisa y los fibroblastos. Dicho factor se liga al factor VIIa de serina proteasa; el complejo activa el factor X y se transforma en Xa. Otra posibilidad es que el complejo active de manera indirecta el factor X e inicialmente transforme el factor IX en IXa, que luego activa el factor X. la participación del factor XI en la hemostasia no depende de su activación por el factor XIIa, sino más bien de su activación retroalimentaria positiva por parte de la trombina. De este modo, el factor XIa actúa en la propagación y amplificación y no en el desencadenamiento de la cascada de coagulación. El factor Xa, que se forma por las acciones del complejo de factor hístico/factor VIIa o el factor IXa (con el factor VIIIa como cofactor), transforma la protrombina en trombina, que es la proteasa fundamental del sistema de coagulación. El cofactor esencial de dicha reacción es Va. Semejante a su homólogo, el factor VIIIa, el factor Va es producido por la proteólisis limitada del factor V, inducida por la trombina. La trombina es una enzima multifuncional que transforma el fibrinógeno plasmático soluble en una matriz insoluble de fibrina. La polimerización de la fibrina entraña un poco ordenado de vínculos intermoleculares. La trombina también activa el factor XIII (factor estabilizador de fibrina) hasta la forma de factor XIIIa, que se enlaza en forma covalente y con ello estabiliza el coágulo de fibrina. El ensamblado de los factores de coagulación en las superficies activadas de la membrana celular acelera mucho la velocidad de sus reacciones, y también sirve para circunscribir la coagulación a los sitios de lesión vascular. Los fosfolipidosácidos, componentes fundamentales de la membrana celular, no están expuestos normalmente a las superficies de la membrana de la célula en reposo. Sin embargo, cuando las plaquetas se activan por medio de lesiones vasculares o estímulos inflamatorios, los radicales procoagulantes de los fosfolipídos de la membrana aniónica sufren translocación a las superficies de estas células o se liberan como parte de micropartículas, dejándolas disponibles para que apoyen y favorezcan las reacciones de coagulación en el plasma. Varios mecanismos antitrombóticos fisiológicos actúan en forma concertada, en circunstancias normales, para evitar la coagulación. Tienen como finalidad de conservar la fluidez de la sangre y limitar su coagulación a los sitios específicos de lesión vascular. Las células endoteliales ejercen muchos efectos antitrombóticos; producen prostaciclina, oxido nítrico y ectoADPasa/CD39, que inhibe la unión, la secreción y la agregación plaquetaria. Las células del endotelio producen factores anticoagulantes que incluyen proteoglucanos como el heparano; antitrombina; inhibidor de la vía de TF, y trombomodulina. También activan mecanismos fibrinolíticos por medio de la producción del activador I de plasminógeno y la anexina 2. La antitrombina es el principal inhibidor proteásico de trombina en el plasma y de los demás factores de coagulación. La antitrombina neutraliza la trombina y otros factores de coagulación activados mediante la formación de un complejo entre el sitio activo de la enzima y el centro reactivo de la antitrombina. La velocidad de formación de estos complejos inactivadores aumenta en un factor de miles en presencia de heparina. La inactivación de trombina por antitrombina, y de otros factores activados de coagulación, se realiza por mecanismos fisiológicos en las superficies vasculares, en las cuales están presentes glucosaminoglucanos, como los sulfatos de heparano, que catalizan estas reacciones. Las deficiencias de antitrombina cuantitativas o cualitativas de tipo hereditario ocasionan una predisposición permanente a la tromboembolia venosa. La proteína C es una glucoproteina plasmática que se transforma en sustancia anticoagulante cuando es activada por la trombina. La activación de la proteína C inducida por la trombina ocurre por mecanismos fisiológicos en la trombomodulina, un sitio de unión de proteoglucanotransmembrana para la trombina en la superficie de la célula endotelial. La unión de la proteína C con su receptor en las células endoteliales la coloca muy cerca del complejo de trombina-trombomodulina, y de este modo intensifica su eficiencia activadora. La proteína C activada actúa como anticoagulante al escindir e inactivar los factores V y VIII activados. Dicha reacción es acelerada por un cofactor, la proteína S que, a semejanza de la proteína C, es una glucoproteina que experimenta modificaciones postraduccionales que dependen de la vitamina k. Las deficiencias cuantitativas o cualitativas de una y otra proteína (C o S) o 18 // EDITORIAL SCIENS
