Psicofarmacología 22:128, Marzo de 2022 Estudios epidemiológicos han estimado que las tasas de recaídas y recurrencias durante un tratamiento continuado con antidepresivos constituyen entre el 10 % y 30 % aproximadamente (1). El importante impacto negativo que puede tener la depresión en el funcionamiento emocional, social y ocupacional de una persona requiere que se prioricen medidas efectivas de prevención y tratamiento. Se deben considerar a los pacientes que presentan criterios para depresión resistente. El uso de antidepresivos ISRS y SNRI son los más comúnmente usados en depresión. Casi a dos tercios de los pacientes que no logran la remisión, se los considera “resistentes al tratamiento”: habiéndose utilizado 2 antidepresivos previos en tiempo y forma, con leves o sin resultados con dosis máximas. Las guías para los primeros tratamientos parecen ser seguidas por la mayoría de los médicos, mientras que en el tratamiento de los pacientes que reúnen criterios de Depresión Resistente, el tratamiento es arbitrario posiblemente debido a la falta de especificidad en estas guías (4). El estrecho foco de las terapias farmacológicas antidepresivas que se centran en la modulación de la transmisión de monoaminas constituye una limitación, que puede contribuir a las altas tasas de pacientes refractarios al tratamiento. En este sentido, los pacientes que no responden a dichos tratamientos que se centran en los mecanismos monoaminérgicos tienen pocas opciones terapéuticas alternativas (1). Además, si bien el agregado de agentes antipsicóticos atípicos como la cariprasina, la olanzapina, el brexiprazol, aripiprazol a los antidepresivos tradicionales, optimizan la terapéutica de la depresión, un importante número de pacientes continúa sufriendo esta debilitante enfermedad (2). Nuevas hipótesis se han desarrollado y se han retomado otras, como consecuencia de estas cifras, así como antiguos fármacos empezaron a ser más profundamente estudiados y sus derivados como nuevos targets. En la depresión hay elevada respuesta a la información negativa y apagada a la información positiva, lo cual se relaciona con alta respuesta de la Amígdala y baja respuesta en el núcleo accumbens respectivamente. Estas estructuras están reguladas por la Habénula una de cuyas áreas la HbL (habénula lateral) es la estructura central que media la respuesta para los estados emocionales negativos y el balance entre la amígdala y el núcleo accumbens. En el estrés crónico por derrota social hay disminución de la sustancia gris y de la glía en la corteza prefrontal, área de la cognición y en la ACC (corteza cingulada anterior) (2). Uno de los más importantes descubrimientos en Neurociencias fue demostrar que los astrocitos tienen estrecha relación con las neuronas y, por lo tanto, intervienen en el procesamiento de la información en el cerebro (3). Las investigaciones se han centrado en las interacciones astroglía-neuronas en las sinapsis tripartitas, donde los astrocitos se envuelven estrechamente alrededor de los sitios presinápticos y postsinápticos (3). El estrés leve crónico inducido por corticoides produce un comportamiento anhedónico y conduce a la depresión afectando (6): 1. la liberación del glutamato y GABA (ácido gama aminobutírico), 2. el tráfico del BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), 3. la morfología de las dendritas en roedores vulnerables al estrés (6). Respuesta de la Habénula lateral al estrés La actividad neuronal de la habénula lateral se vio aumentada en animales estresados en comparación con animales control en diferentes paradigmas de stress animal. La disfunción de la HbL (habénula lateral) durante el estrés y la aparición consecuente de síntomas depresivos constituyen un blanco prometedor para nuevas terapéuticas farmacológicas. Los canales de K+ (Kir4.1) presentan un patrón distinto de expresión en los astrocitos. La astroglía con los canales Kir4.1 de K+ en la HbL conducen las descargas neuronales en la depresión. En la depresión, la up regulation de los canales Kir4.1 puede causar un mayor clearence de potasio extracelular, lo que lleva a una hiperpolarización neuronal. El canal Kir4.1 en la HbL podría ser un blanco para el tratamiento de la depresión clínica. La clave más importante de la función de los astrocitos es en el mecanismo de mantenimiento del buffer de K+. Este control del buffer de K+ impide que salga al LEC (líquido extracelular). Hay una estrecha relación entre el buffer espacial de potasio y el glutamato (3). Los efectos de la ketamina en el funcionamiento de las neuronas de la habénula lateral (HbL) Yang et al. (2018) reportaron que la ketamina ejerce efectos similares a los antidepresivos mediante la inhibición de las descargas aumentadas de los potenciales de acción dependientes del receptor NMDA en la HbL. También se observó la participación de canales de calcio tipo T sensibles a bajos voltajes en la generación de descargas aumentadas en la actividad de la HbL. El aumento en la actividad de la descarga neuronal en la habénula lateral (HbL) es esencial para que se desencadene una depresión (5). La up regulation de Kir4.1, como el canal de potasio rectificador hacia el interior celular, está fuertemente implicada en el proceso de buffering del exceso de K+ extracelular en las sinapsis tripartitas. Por lo tanto, los astrocitos regulan la excitabilidad de las neuronas a través de la regulación de iones y agua, manteniendo la homeostasis en las sinapsis. Los astrocitos, metabolizan neurotransmisores como GLU y GABA y secretan varias sustancias EDITORIAL SCIENS // 19
Dra. María Sol Pérez Vargas neuroactivas (gliotransmisores, neurotrofinas y citoquinas). Los canales Kir4.1 y Kir4.1 / 5.1 permiten que grandes corrientes de K + sean conducidas hacia el interior de la célula, sosteniendo el equilibrio de K + y corrientes moderadas de K + hacia el exterior. Estos canales, están acoplados a la captación de glutamato por aminoácidos excitatorios (EAAT1) y (EAAT 2) y agua a través de aquaporin-4 (AQP4) los cuales son incorporados a los astrocitos. También se sabe que las poliaminas que existen en las células en concentraciones relativamente altas, así como el Mg2 +, están involucradas en las propiedades rectificadoras de los canales Kir4.1 y Kir4.1 / Kir5.1 al inactivar la compuerta del canal en potenciales de membrana despolarizados. El BDNF es la molécula esencial para el desarrollo de la fisiopatología de la depresión en el cerebro ya que se encuentra involucrado en la modulación del LTP, inductor de la plasticidad neuronal. El BDNF mediando mecanismos moleculares subyacentes favorece la plasticidad sináptica (crecimiento neuronal y sinaptogénesis, desarrollo neuronal, sobrevida neuronal y mantiene una gliosis activa). La liberación considerable de cifras elevadas de K+ durante la fase de repolarización neuronal, consiste en que si esta fase es incorrecta o eleva el K+ a 10 mM o más en el LEC (líquido extracelular) se producen descargas neuronales atípicas, como ocurre en la depresión. Los astrocitos, lo transportan a regiones de menor (K+) cantidad como los microvasos. Los canales Kir4.1 conducen grandes corrientes de K + hacia el interior de las células y más pequeñas (sensibles a Ba2 +), hacia el exterior, que ilustran las características de la rectificación en el interior (9). El estrés crónico induce anhedonia y cambios en la liberación de glutamato, alteraciones en la morfología de las dendritas por la falta de BDNF en los estados depresivos. Esta neuroarquitectura es restaurada por la acción de la ketamina (5). Las neuronas de la habénula lateral se proyectan a áreas del mesencéfalo (la sustancia negra compacta, el área tegmental ventral y el núcleo dorsal del rafe) y controlan las actividades que están involucradas en la liberación de dopamina y neurotransmisores como 5- HT. En un reciente estudio que aplicó un modelo animal de depresión inducida por estrés, se demostró que la HbL tiene una elevada activación del factor de transcripción CREB (proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico) tal como reflejan los niveles de fosforilación de CREB, y la facilitación de la potenciación sináptica a largo plazo (LTP). Se demostró que la unión de CREB al promotor del BDNF y el consecuente up regulation de la expresión del BDNF es iniciada por la entrada de calcio en la célula (9). El potencial mecanismo de los canales Kir4.1 puede ser explicado por 2 puntos de vista: 1. Regulación de la excitabilidad neuronal por el buffer espacial de K+ 2. Regulación de la expresión del BDNF en los astrocitos Figura 1 20 // EDITORIAL SCIENS
